d-萘普生化学拆分溶剂初探

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1、D-萘普生化学拆分溶剂初探姜涛(江苏省肿瘤医院药剂科江苏南京210009)【关键词】D-萘普生葡辛胺拆分【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)12-0373-01萘普牛.(Naproxen)是一种广泛使用的非体α-芳基丙酸笑解热镇痛消炎药，它对关节炎等结缔组织疾病有独特的疗效。其药理活性与分子的手性密切相关，D-对映体的药理活性是L-对映体的28倍［1］。该药的合成方法较多，但目前生产中主要采用合成其消旋体而后再拆分的方法，所以如何找到经济有效的方法进行拆分具有重要的实际意义。木文在前人研宄的基础上，初步研究了选用葡辛胺作为拆分剂的

2、普通结晶法对外消旋体萘普生的拆分工艺。1实验方法1.1拆分路线D-葡辛胺与外消旋体萘普生形成非对映体复盐是萘普生拆分过程的关键步骤，木方法是利用在常温下乙醇水溶液当中两种复盐溶解度的差异，将二种酸拆分开来。1.2实验步骤1.2.1消旋萘普生的精制：10g消旋萘普生溶于100ml水中，调节PH值至11〜12,过滤，将滤液用试剂硫酸酸化至pH(1.5±0.5),析出白色结晶，抽滤，干燥得精制消旋萘普生9.3g,收率93%。1.2.2D-萘丙酸葡辛胺盐的制备：10%乙醇30ml、消旋萘普生9.2g、葡辛胺11.74g(0.04mol),搅拌加热至55°C物料全部溶解，继续升温回

3、流lh。停止加热，在约44°C振摇或用玻璃棒搅拌，即析出白色颗粒状固体，静置2h。待结晶完全后，分离，水洗，滤液及水洗液合并去“消旋”，结晶放入250ml烧杯中，加水100ml,重结晶，得精制D-萘丙酸葡辛胺盐，干重9.3g,收率44.4%。1.2.3D-萘普生成品的制备：将制得的D-萘丙酸葡辛胺盐(52.4g，O.lmol)，加纯水(300ml)。用试剂硫酸酸化至pH(1.5±0.5),析出白色结晶，抽滤，并以纯水洗至不显硫酸根离子存在为止，干燥得萘普生成品。重23g,收率99.8%。［α］=59.5，mp=156°C(文献［2］:154〜156°C)。1.

4、2.4比旋光度的计算：测得的旋光度是溶液的纯旋光度，产物的旋光性是用比旋光度来表示的。2结果与讨论本研究主要针对D-萘普生的拆分条件进行了一系列的探索性研究。通过查阅文献［10］表明甲醇为优良的拆分溶剂，但因其对人体有害，污染环境，于是本研究考虑将乙醇作为拆分溶剂，通过实验观察K收率和旋光情况。研究表明，相较于溶剂甲醇，用纯乙醇作为溶剂吋，收率与旋光均不理想。于是考虑改用纯水作为拆分溶剂，结果表明，用纯水作为拆分溶剂使得抽滤非常闲难。相比较而言，用乙醇作为拆分溶剂吋，抽滤容易。此外，本实验还针对用10%乙醇水溶液作为拆分剂研究了不同作用吋间对收率和旋光的影响。结果表明，延长反应吋间对提

5、高旋光和收率无明显影响；延长析晶时间对提高旋光小利，收率却可因此大大提高；缩短冷却时间对提高旋光有作用，而对收率影响不大。本研究还对于两种不同酸化试剂的拆分效果进行了比较，结果表明，用硫酸得到成品旋光要优于盐酸。3结论本实验证明用乙醇水溶液代替甲醇作为拆分溶剂是可行的，减少污染更加绿色化。拆分溶剂中水的比例增加有利于提高旋光，乙醇比例增加不利于提高旋光，然而水的比例越大收率下降。对于吋间的探索，实验证明，反应吋间与析晶吋间均控制在lh较好，大于或小于lh均会因为反应不完全、析晶不完全或者使L-型共同析出而使旋光受到影响。对于温度的探索，并且本研究认为缩短冷却吋间，即迅速降温奋利于提高旋

6、光。但由于实验室条件限制，温度难以控制，未能进行冇关温度的进一步研究。将复盐调酸度得D-萘普生晶体时，证明使用硫酸较盐酸优效，认为原因可能是葡辛胺的盐酸盐在水中溶解度不高，随萘普生一同析出影响成品旋光。测定旋光时，必须保证一定的溶液温度与精密称量，不冋温度下的旋光相差很大，称量不够精密也使计算所得比旋光度偏离真实值。经实验验证，该拆分工艺操作简便，安全，成本较低，收率较好，产品质量好，适合工业化生产，并iL相较前人的拆分路线更加靠近绿色化，污染大大降低。但本实验也有很多需要继续研究的方面：旋光没冇达到最理想值，可以考虑在拆分溶剂当中加入非手性碱协助拆分，成为以后研究的方向。拆分剂和溶剂

7、消耗量较大，在工业流程中可以将拆分剂与溶剂冋收并将L-萘普生消旋再循环利用解决此问题。选用适当的拆分剂，在拆分的Ml吋进行消旋，可以使一次拆分率大于50%。参考文献［1】戴立信，陆熙炎，朱光美.手性技术的兴起［」］.化学通报,1995,6:15-22.［2】谭家镒，李继松.中国医药工业杂志［」］.1988,19:483.