11、头孢哌酮钠结晶工艺的进展

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1、·L*·中国抗生素杂志!""%年&月第!(卷第&期’&&&&&&&&’&&&&&文章编号：&""&N*’*(7!""%8"&$""L*$"L&综述&&’&&&&&&&&’头孢哌酮钠结晶工艺的进展!"#$%&’(%&’)(*’+$,(%’-("./0&+1-2$33.,$2.(%*+(&’--李艳斌王永莉王静康+,-./$0,/，1./2-3/2$4,，1./25,/2$6./27天津大学化工学院，天津#""")!8（9:;3343<=;>?,:.4@/2,/>>A,/2./BC>:;/3432DEC,./F,/G/,H>AI,JDEC,./F,/#""")!）摘要：头孢哌酮钠属于第三

2、代头孢类抗生素，在抗菌药物中占有较重要的地位。本文着重介绍了头孢哌酮钠发展现状、制备方法及各种操作条件对产品质量的影响情况，并对今后的发展前景作了展望。关键词：头孢哌酮钠；制备方法；操作因素；结晶中图分类号：CK%’L文献标识码：M头孢哌酮钠是国家基本药物，属于!$内酰胺类抗生素，与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。目前国内头孢哌酮钠的生产成本较高，而且产品的含量、晶形、色级、溶解度等均较差，远低于国外同类产品。究其原因主要是头孢哌酮钠的生产工艺落后，过程的总收率较低（一般图4头孢哌酮钠的结构式为

3、%LO）。针对这种情况，本文对头孢哌酮钠制备工艺（包括制备方法和操作条件）作了较为详细的综述，希目前我国可以自产原料头孢哌酮酸，亦可用生产针剂望能对今后的研究工作提供一些参考。头孢哌酮钠，生产量较以前有了大幅度提高。据统计，4头孢哌酮钠的发展现状!""&头孢哌酮酸年产量比&((’增加了!%倍，平均每头孢哌酮钠7:><3P>A.Q3/>I3B,R?8E化学名称为年递增%*"O；针剂头孢哌酮钠平均每年递增&’O。虽7’SE)S8$#$TT7&$甲基$&U$四唑$L$基8硫V然头孢哌酮钠的生产企业已有几十家，但这些厂家的甲基V$)$T7S8$!$7%$乙基$!，#$二氧代$&$生产能力普遍

4、较小，生产工艺较落后，成本普遍偏高，哌嗪碳酰氨基8$!$对羟基苯基$乙酰氨基V$*$氧产品质量也较国外有很大的差距，如产品含量（折干）代$L$硫杂$&$氮杂双环T%W!W"V辛$!$烯$!$指标，国产只有("O[(%O，而国外产品含量在(’O甲酸钠盐T&V，本品为白色或类白色结晶性粉末或结晶以上。致使我国头孢哌酮钠无法和国外产品相比，这是性粉末；无臭，有引湿性，在碱性介质中不稳定T!V。头孢我国头孢哌酮钠生产所面临的问题。哌酮钠的分子式为=!LU!’X(Y*9!，结构式见图&。5头孢哌酮钠的制备工艺头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通头孢哌酮钠是单钠盐，通过头孢哌酮酸与钠的碱过

5、抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，是目前国性化合物（成盐剂）反应制取而得，其反应方程式见图家批准的!!种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之!7以碳酸氢钠为例）。一。&(*&年由日本富山公司开发T&V，&(*!年Z<,Q>A公目前制备方法主要有三种：冻干法、溶析结晶法和司首次在美国上市。国内首先由上海第三制药厂和太反应结晶法。原制药厂研制成功，&(*L年(月通过鉴定。但多年来564冻干法生产原料及产品一直依赖进口，经过多年的研究开发，冻干法是将头孢哌酮酸与钠的碱性化合物反应后收稿日期：!""#$"%$&%修回日期：!""#$"’$&"作者简介：李艳斌，女，生于&()*年，在读硕士研究生

6、。主要从事医药结晶的研究。万方数据头孢哌酮钠结晶工艺的进展李艳斌等·!"·图!头孢哌酮钠的制备工艺的产物（通常为水溶液）直接放入冻干机中，通过真空终晶体的粒度也很小，过滤难度大。结晶时是将头孢哌冷冻干燥，将水分去除，从而得到产品。该方法是我国酮酸加入到碱溶液中，所以结晶终点45值不易控制，在头孢哌酮钠初期生产时所使用的，#""$年之前国产造成产品质量波动较大。品主要以此法进行生产%&’，目前有些厂家仍在使用。用#影响头孢哌酮钠质量的因素此方法进行生产收率较高，但只能得到无定型的头孢#"$制备方法的影响%$’哌酮钠粉末，质量较差，属于日渐淘汰的方法。图&头孢哌酮钠产品质量与制备工艺有着

7、密切的关（(）给出的是用此法生产出的头孢哌酮钠的电镜照片。系。冻干法生产出的产品稳定性差，降解快；溶析结晶!"!溶析结晶法法生产出的头孢哌酮钠与用冻干法生产出的产品相溶析结晶是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，比，更稳定，存放周期长。一般冻干法生产的原料制成然后向结晶体系中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的制剂三个月内会出现逐步降解现象，而用溶析法生产溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法%!’。加入的的原料制成制剂一年内含量仍稳定，这对药物来说是溶剂被称作溶析