(s)-4-(4-氨基苄基)-2-恶唑烷酮的合成[1]

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1、维普资讯http://www.cqvip.com·62·黑龙江医药科学2008年4月第31卷第2期(S)一4一(4一氨基苄基)一2一皤唑烷酮的合成张玲，刘毅，周淑晶。，安琳(1．徐州医学院药学系．江苏徐州221004；2．佳木斯大学化学与药学院，黑龙江佳木斯154007)摘要：目的：改进(S)一4一(4一氨基苄基)一2一口恶唑烷酮的制备方法。方法：以L一苯丙氨酸为原料，经过硝化、酯化、还原(酯)、还原(硝基)和环合共五步反应合成抗偏头痛药物佐米曲普坦的重要中闻体(S)一4一(4一氨基苄基)一2一略唑烷酮。结果：目标产物经

2、熔点测定、1HNMR及MS—EI确证其化学结构，总收率为39．3。结论：改进后的工艺，反应条件温和，操作简便，对环境污染较少。关键词：(S)一4一(4一氨基苄基)一2一口恙唑烷酮；佐米曲普坦；抗偏头痛药物；催化转移氢化反应；合成中图分类号：R914文献标识码A文章编号：1008—0104一(2008)02—0062一O1偏头痛是临床常见的一种神经症状，严重影响患者的生环合反应制得。该路线中的酰胺化和环合反应都需要无水操活质量口]。佐米曲普坦(Zolmitriptan)化学名为(S)一4一{[3作，反应条件苛刻，部分所用试

3、剂价格较高，而且总收率较低一[2一(二甲氨基)乙基]一1H一吲哚一5一基]甲基)一2一口(21)，不利于工业化生产。此外，文献]以L一苯丙氨酸为悉唑烷酮，系由德国Glaxo—Wellcome公司开发研制的选择原料，经过硝化、酯化、还原(酯)、环合和还原(硝基)共五步性很强的5一HT1B／1D(5一羟色胺)受体激动剂。该药对各类反应后即可制得1，此路线避免了无水反应的操作，反应条件偏头痛均有疗效，作用强，起效快，用法简便，于1997年3月也较为温和。因此，本文在参考文献的基础上，对1的合成在英国上市[2]。(S)一4一(4

4、一氨基苄基)一2一嘿唑烷酮是合路线进行了改进。首先，本文先还原硝基，再完成环合反应；成佐米曲普坦的重要中间体[3]，因此，该中间体的开发为佐其次，化合物5的合成，采用催化氢转移方法(甲酸铵为供氢米曲普坦的合成奠定了重要基础，具有一定的研究价值。体)还原硝基成氨基；再次，对于环合反应，本文采用了碳酸文献报道化合物1可由4一硝基一L一苯丙氨酸甲酯二甲酯做为环合试剂。合成路线见图1。盐酸盐3经酰胺化、还原(硝基)和还原(酯)后，用甲醇钠完成削o3H234Sl图1(s)-4一(4～氨基苄基)～2一噶唑烷酮的合成路线1仪器与试剂l

5、OOOC)，纯度98．8(HPLC归一化法)。MS-EI(m／z)：192(M)。1HNMR(CDCl3)；85．01(1H，s)，83．78(2H，s)，YRT一3型熔点仪(温度计未校正)，天津大学精密仪器86．82～7．13(4H，rl1)，82．87(2H，rl1)，84．55(1H，m)，84．21厂；三用紫外分析仪，上海市安亭电子仪器厂；薄层色谱硅胶～4．35(2H，rl1)预制板，烟台市化学工业研究所；ZAB—HS型质谱仪，英国3讨论Micromass公司；ARX400型核磁共振仪(TMS为内标)，美国Var

6、ian公司；Agilentii00型高效液相色谱仪，美国安捷伦化合物5的合成，文献采用水合肼作为还原试剂，虽然科技公司。取得了良好的实验结果，但水合肼属于高毒类物质，易引起所用试剂为国产分析纯或化学纯。燃烧或爆炸，对环境污染也比较严重。本文采用了催化转移2实验操作氢化反应的方法来完成硝基的还原，其中甲酸铵做为供氢2．1(S)一2一氨基一3一(4一硝基苯基)丙醇(4)的合成体，钯碳为催化剂。该反应不直接使用氢气能在常压下完成，可以避免因使用氢气而引起的技术和安全方面的问题。甲酸实验操作见文献[7]。铵作为催化转移氢化反应中

7、的供氢体，反应条件温和，后处2．2(S)一2一氨基一3一(4一胺基苯基)丙醇(5)的合成理简单，大大减少了对环境的污染。目标物1的制备，文献]将化合物4(35．3g，0．18mo1)，lO~Pd—C15g和甲醇使用光气(剧毒)或者三光气做为环合试剂。从降低成本、减250mL，加入三口烧瓶中，搅拌，加热至回流，加入甲酸铵少环境污染的角度出发，本文改用碳酸二甲酯作为环合试(125g，2．0mo1)，回流反应约4h，冷却至室温，加水250mL，剂，操作简便，收率可以达到91。与三光气相比具有对环境过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水

8、硫酸钠干燥，滤除干燥剂，污染少，成本低的优点。滤液减压浓缩，得浅黄色固体27．2g，收率91，mpl07～4结论109℃以L一苯丙氨酸为原料，经过硝化、酯化、还原(酯)、还原2．3(S)一4一(4一胺基苄基)一2一既墨唑烷酮(1)的合成(硝基)和环合共五步反应合成(S)一4一(4一氨基苄基)一2将化合物5(12．4g