cyp450酶与药物相互作用

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1、肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，细胞色素P450氧化酶，简称P450酶酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名。CytochromeP450,CYPP450酶复合：药物首先与氧化型细胞色素P450Fe3+结合成复合物。还原：P450Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450Fe2+药物。接受一分子氧；P450Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受电子还原：O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离

2、子氧。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450-Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450-Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP33个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E

3、1和CYP3A4与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4CYP450ActivityintheLiverRelativeImportanceofP450sinDrugMetabolismRelativeQuantitiesofP450sinLiverCYP3A（30%）CYP3A（55%）CYP2D6（20%）CYP2D6（4%）CYP1A2CYP1A2（13%）CYP2CCYP2C（15%）CYP2E1CYP2E1ShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.酶的底物（Subs

4、trates）抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2酶强抑制剂（AUC升高≥5倍）中抑制剂（2倍≤A

5、UC升高≤5倍）弱抑制剂(1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奥美拉唑2D6帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常见P450酶抑制强度分级www.themegallery.comCompanyLogo表2常见药酶诱导剂诱导剂酶巴比妥类CYP2A6CYP2C9利福平CYP2C9CYP2C19CYP3A4

6、苯妥英CYP3A4常见P450诱导剂由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。P450酶遗传多态性超强代谢型(ultra-rapidmetabolizer,UM)快代谢型（extensivemetabolizer,EM）中间代谢型(intermediatemetabolizer,IM)慢代谢型（poormetabolizer，PM）CYP2C19日本人约20%白种人约3%CYP2D6日本人约0.7%白种人约7%质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C1

7、9代谢，而日本人中五分之一为PM者目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切，占肝脏总P450酶含量的13%CYP1A2的底物包括茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和R-华法林CYP1A2抑制剂强----氟伏沙明、西咪替丁弱----氟西汀、奈法唑酮CYP1A2诱导剂:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15个亚家族，CYP2C是最大的亚家族，其中