临床医学毕业论文染色体22q11微缺失与胎儿先天性心脏病关系的研究.doc

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1、XX大学毕业论文染色体22qll微缺失与胎儿先天性心脏病关系的研究2014年6月25日染色体22qll微缺失与胎儿先天性心脏病关系的研究【关键词】染色体22qll微缺失;Tbxl基因;TUPLE基因;utdll基因;先天性心脏病先天性心脏病(congenitalheartdisease,CHD)是一-种严重威胁患儿健康的常见出生缺陷，在新生活婴的患病率为8%。〜10%。,是我国出牛缺陷监测的主要病种,也是病残儿鉴定屮较常见的疾病，其主要临床表现为心脏、大血管的发育并常，包括室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、动脉导管未闭(PDA)、法氏四联症(TOF)、主动脉弓离断(

2、IAA)、主动脉右置、永存动脉干(TA)等症。较严重的先心病多伴有心外畸形及多种功能障碍，如腭裂、唇裂、免疫功能下降、语言障碍、身体和智力发育不良等。近几年来有较多学者从分子遗传学角度阐述和研究先心病的病因和病机,Wilson等早在1992年提出有些先心病的病因是由于22ql1微缺失。22qll缺失综合征(22qlldeletionsyndrome,22qllDS)是人类最常见的遗传综合征之一，发生率约为1/4000［l］o主要包括了以临床特征定义的DiGeorge综合征(DGS)、腭■心■面综合征(velocardiofacialsyndrome,VCFS)［2］及圆锥动脉

3、干・界常面容综合征(conotruncalanomalyfacesyndrome,CAFS)等。上述诸多综合征均具有共同的遗传学基础，即22qll微缺失的比率均较高，分别为88%、85%和100%,且不同患者的缺失片段常有重叠，而普通人群屮此缺失比率仅为1/刀［3,4］，故提出应统称为22qllDS,在此命名规范的过程屮，关于此症的遗传学、临床表现、诊断等方面的研究已逐步完善。冃前认为22qll屮不同基因的突变可能是引起不同表型先心病的关键o22qll包括三种主要基因，Tbxl基因、Ufdl1基因和称TUPLE基因。现仅就22qll微缺失与胎儿先心病的关系进行综述。1染色体2

4、2qll屮关键基因定位及结构1.lTbxl基因Tbxl基因是最受关注的基因oTbxl基因为T2box基因家族成员，该基因家族作为转录因子调控胚胎的生长发育过程，含有进化过程屮保守性强的保守片段。Tbxl有10个外显子，3种mRNA亚型［5］。研究者认为引起CATCH22综合征心血管畸形的主要原因是Tbxl基因单倍体短缺及基因突变［6］。在鼠胚发育过程屮Tbxl参与咽弓生长发育,神经皤细胞的正确迁移及在咽弓的正常分布、外周脑神经的分布及心脏圆锥干的分化发育和隔膜的形成。Tbxl纯合性突变小鼠咽弓发育不良，咽弓缺少特征性的节段性结构而形成简单的管状外观，神经畴细胞迁移到达咽弓后迷

5、失了方向，由于咽弓的分布异常，第3、4木口6咽弓动脉不能形成，心脏隔膜形成异常或不发育及流出道异常等［7〜9］。但在人类基因突变研究中，在DGS/VCFS患者中未筛查到Tbxl基因突变。也有阳性报道,Gong等（2001年）在未发现缺失的DGS/VCFS患者及非综合征性圆锥干畸形患者屮检测到Tbxl基因的突变，但这些突变是否为主要的致病原因尚不清楚。1.2TUPLE基因TUPLE基因也称Hira基因。TUPLE基因种展间高度保守,编码含1018个氨基酸的转录蛋白，该蛋白有7个WD40重复功能区，形成螺旋状结构，参与蛋白间的相互作用，在细胞周期屮与cyclin2CDK2结合，使

6、第555位脯氨酸被其磷酸化，参与细胞周期的调节。TUPLE蛋白在胚胎发育的过程屮呈动态表达，胚胎早期在鼠、鸡胚的神经JL皮、迁移前和迁移屮的神经晡细胞及头间充质屮表达，随后在神经惰细胞迁移到达的组织及鲍弓、体节和前肢芽表达。TUPLE基因是胚胎存活、正常发育及神经皤细胞的正确迁移必不可少的。TUPLE基因纯合性突变可导致小鼠由于胎盘形成异常、原肠胚缺陷和心脏形成障碍而死亡,杂合性突变则可引起神经组织的破坏。TUPLE基因突变使胚胎不能进行轴向旋转和心脏的环化而引起CHD［10］。但TUPLE基因突变是否会引起人类的CATCH22综合征,H前尚未定论。1.3Ufdll基因Ufi

7、ill基因是一种酵母基因同源物，从酵母到人类该基因高度保守，有12个外显子，在亍端存在不同的转录起始位点［11］,参与泛素蛋白降解［12］oUfdll蛋白在第1到第4咽弓的尖端高表达，尤其是在腭原始部位和额鼻部高表达oUfdll蛋口在端脑屮部表达，随胚胎发育端脑屮部将形成海马，与长期记忆有关,Ufdll蛋白缺失会影响海马的发育，导致学习能力下降。Ufdll蛋白在CATCH22综合征的受累组织屮表达并参与神经嵋细胞发育的通路均提示Ufdll蛋白在CATCH22综合征的发病机制屮起重要作用。Kariyazo