虚拟筛选技术与新药开发

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1、第20卷第5期2011年5月武警医学院学报vol.20No.5May2011ActaAcademiaeMedicinaeCPAF415丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐综丐丐丐丐丐丐丐丐述丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐doi:10.3969/j.issn.1008-5041.2011.05.035丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐丐虚拟筛选技术与新药开发Virtualscreeningandnewdrugdiscovery1，212，3吴可柱，李昆，李爱秀（1.武警江

2、西总队医院药剂科，江西南昌330001；2.武警医学院基础部药物设计实验室，天津300162；3.武警医学院职业与环境危害生物标志物天津市重点实验室，天津300162）关键词：虚拟筛选；分子对接；药效团；定量构效关系【文章编号】1008-5041(2011)05-0415-05【中图分类号】R918【文献标识码】B计算机模拟与化学合成、生物测试的结合构成资金。而虚拟药物筛选是将药物筛选的过程在计了后基因组时代新药研究的新策略。从已有的化算机上模拟，对化合物可能的活性作出预测，这样合物，包括合成化合物和天然产物中寻找药物或先就能够集

3、中目标，大大降低实验筛选化合物的数［1］导化合物，是药物发现的一个重要途径。到目前量，从而缩短研发周期、节约经费开支。为止，人们只是针对大约500种疾病治疗靶点，筛选虽然早在20世纪70年代虚拟筛选技术已经得了现已发现的2000多万种有机化合物中大约10%到应用，但由于技术本身的不成熟，使得在新药开的化合物，但仍然有大量的潜在活性化合物未被发发上仍然主要依靠传统的实验筛选。近年来，随着现。随着科学技术的发展，各种先进技术应运而生虚拟药物筛选成功地发现了一些有开发价值的先［6］（X射线晶体衍射法、多维核磁共振法、扫描隧道显导化合物，

4、这项技术又重新引起大家的重视，本文微技术等），使得越来越多生物靶标（蛋白质、核酸、将重点综述虚拟药物筛选中常用的技术和方法。［2］多糖等）的空间结构被解析。同时计算机科学的1基于分子对接的数据库搜索发展又极大地提高了计算和分析的速度和精度，因1.1基于分子对接的筛选方法此，自上世纪90年代起，合理药物设计就逐渐成为基于一个靶点（酶、受体、离子通道、核酸等）的［3］一种实用技术接融入到药物研发的各个环节。三维结构，常常采用分子对接的虚拟筛选方法从小［7］虚拟筛选技术是上述药物设计方法的延伸和分子数据库中找到能与之匹配的候选化合物。所

5、推广，广义地讲只要是基于某种提问形式，从现有谓分子对接是基于两个或多个分子之间通过几何的小分子数据库中，搜寻符合条件的化合物都可以匹配和能量匹配相互识别的过程，即在药物分子和称之为虚拟筛选。这其中包括基于某些分子特性靶酶产生药效的反应过程中，两个分子先充分接的数据库搜索、基于分子对接的数据库搜索、基于近，然后采取合适的取向，使两者在必要的部位相［4，5］药效团的数据库搜索等，其目的是从几十乃至上互契合、发生作用，进而通过构象调整形成稳定的［8，9］百万个分子中筛选出新的先导化合物。由于实体复合物。的药物筛选需要构建大规模的化合物库

6、，提取或培在通常的分子对接中，小分子的构象是柔性养大量实验必须的靶酶或者靶细胞，并且需要复杂的，如果筛选一个分子数目过多的数据库（如的设备支持，因而进行实体的药物筛选要投入巨额ACD-SC），那么整个虚拟筛选过程将非常耗时。因［基金项目］国家自然科学基金资助项目(30472166)；天津市科技攻此，通常可先设定一些条件，比如Lipinski的“5规关计划重点科技攻关专项基金项目（06YFGZSH07000）则”等一系列类药性条件，先对该库进行过滤，从而［收稿日期］2010-09-23；［修回日期］2010-12-14快速缩小三维数

7、据库的规模。另外，如果针对某个［作者简介］吴可柱（1984-），男，籍贯江西景德镇，硕士，药师，主要靶点，已经获得相关抑制剂的结构，则可采用分子从事计算机辅助药物设计方面的研究。［通讯作者］李爱秀(1964-)，女，籍贯山东广饶，博士，教授，硕士生导形状匹配的方法（如FlexS），对数据库进行初筛，保师，主要从事分子模拟和药物分子设计等方面的研究。武警医学院学报第20卷第5期2011年5月416ActaAcademiaeMedicinaeCPAFvol.20No.5May2011留其中与已知抑制剂形状相似的分子。经过这些中，他们采

8、用了多次初筛的办法将Maybridge数据库初步筛选之后，再采用基于分子对接的虚拟筛选从（61186个分子）和LeadQuest数据库（37841个分数据库中找出可能与靶点相互匹配的有机小分子。子）进行过滤。首先利用Lipinski的“5规则”将数