甲磺酸洛美他派的合成.pdf

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1、·804·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2014，45(9)甲磺酸洛美他派的合成杜鑫明，易岩，韩明，窦亚男，赵燕芳(沈阳药科大学，基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016)摘要：以二苯乙醇酸为起始原料，经Friede1．Crafts反应、亲核取代、胺解、Ⅳ_取代和脱保护基得到Ⅳ_(2，2，2一三氟乙基)一9-[4-(4．氨基哌啶．1一基)丁基]一9H-芴基一9-甲酰胺(6)。4’一三氟甲基联苯-2一羧酸(7)制成酰氯后与中间体6缩合、成盐制得甲磺酸洛美他派，总收率为35．7％(以二苯乙醇酸计)。关键词

2、：甲磺酸洛美他派；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑$1JN~高脂血症；合成中图分类号：R972+．6文献标志码：A文章编号：1001—8255(2014)09．0804—04SynthesisofLomitapideMesylateDUXinming，YIYan，HANMing，DOUYanan，ZHAOYanfang(KeyLab．ofStructure-BasedDrugDesignandDiscovery(ShenyangPharmaceuticalUniversity)，MinistryofEducation，Shenyang110016)ABSTRACT：9

3、一[4一(4·aminopiperidin一1一y1)buty1]-N-(2,2，2-trifluoroethy1)一9H-fluorene一9-carboxamide(6)waspreparedfrombenzilicacidviaFriedel-Craftsreaction，nucleophilicsubstitution，aminolysisreaction，N-alkylationreaction，deprotection．LomitapidemesylateWaSsynthesizedfrom6andacylchloridesof4’一(trifiuorome

4、thy1)一[1，l’一bipheny1]一2-carboxylicacid(7)bycondensationandsalificationwithanoverallyieldof35．7％(basedonbenzilicacid)．KeyWords：lomitapidemesylate；MTPinhibitor；hyperlipidemia；synthesis甲磺酸洛美他派(1omitapidemesylate，1)，化公司开发的口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白学名为Ⅳ．(2，2，2．三氟乙基)一9_[4一[4_[4’．(三氟甲(MTP)抑制剂，2012年12月由美国

5、FDA批准上基)[1，1’．联苯一2．基]甲酰胺基]哌啶一1一基]丁市，用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血基]一9H-芴基一9一甲酰胺甲磺酸盐，是由Aegerion症和家族型高胆固醇血症u，2J。MTP是继载脂蛋白B(apoB)之后发现的参与甘油三酯转运及极低密度收稿日期：2014—04．28脂蛋白(VLDL)组装的内质网腔内蛋白，主要作用作者简介：杜鑫明(1989-)，男，硕士研究生，专业方向：抗肿是加快膜间甘油三酯、胆固醇和磷脂的转运及细胞瘤、抗病毒和心脑血管药物的设计与合成。Teh013998323947和亚细胞膜的组成。1可驻留在内质网腔内，与E-mail

6、：duxinming1989@163．com通信联系人：赵燕芳(1974一)，女，副教授，硕士生导师，从事抗MTP直接结合并对其产生抑制作用，阻止肠上皮细肿瘤、抗病毒和心脑血管药物的设计与合成研究。胞和肝细胞内apoB的组装和分泌，抑制乳糜微粒11：024．23986429E-mail：yanfangzhao@126com和VLDL的合成，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固《婚《婚婚婚皤《婚皤婚婚婚皤婚婚婚婚皤婚《婚婚皤婚皤婚a[5]YeoriA，WangYL，LiJ，eta1．Preparationofnilotinibandimatinib，nilotinibanddas

7、atinib[J]．OrgBiomolChem，2013，intermediatesthereof：WO，2010060074[P]．2010—05-27．11(11)：1766—1780．[6]HuangWS，ShakespeareWC．Anefficientsynthesisof[8]陈永江，王丽华，周红，等．尼罗替尼的合成[J]．中国医nilotinib(AMN107)[J]．synthesis，2007，2007(14)药工业杂志，2009，40(6)：401．403．2121．2124．[9]禹艳坤，王超，冀亚飞，等．尼洛替尼的