鸟苷酸交换因子SWAP―70的研究分析.doc

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1、鸟昔酸交换因子SWAP-70的研究分析摘要：SWAP-70是鸟甘酸交换因子家族成员之一，最初发现与B细胞活化及与免疫球蛋白重链类型转换相关，随着研究的深入，进一步发现SWAP-70在多种组织细胞屮均有表达并参与细胞骨架的重排，细胞信号的转导，变态反应的调节及肿瘤的发生发展等多种生理病理过程。因此，有关SWAP-70蛋白的表达情况及作用机制的深入研究有可能成为今后变态反应和肿瘤生物治疗的热点。关键词：SWAP-70；F-肌动蛋白；肿瘤SWAP-70(switch-associatedprotein70)最早是在小鼠的B淋巴细胞中被发现的一个与B细胞活化及与免疫球蛋白重链类型转换相关的蛋白质

2、，在活化的B细胞及未成熟的肥大细胞屮高表达，参与肥大细胞的活化、粘附及迁移等行为。随后研究发现SWAP-70属于鸟昔酸交换因子(guaninenucleotideexchangefactor,GEF)家族成员，通过PIP3介导相关信号调节细胞骨架的重排，它在多种组织细胞中均冇表达。SWAP-70主要定位在细胞浆，当B细胞受到刺激时，可转移至胞核内。在其他细胞中受到生长因子刺激后，SWAP-70则转移至胞膜胞浆侧。SWAP-70能够介导膜褶皱的形成，调节红细胞生成，细胞运动，B细胞的归巢，变态反应及肿瘤的侵袭迁移等生理病理过程。现就SWAP-70发挥的生物学作用、与肿瘤发生发展的关系及其作

3、用机制等作一综述。1SWAP-70的结构特征SWAP-70是鸟昔酸交换因子家族成员之一，分子量为70kDa,该蛋白结构较为复杂，由多个结构域组成，包括N端的EF-hand结构域、PH结构域、DH结构域、Coiled-coil结构域及C端可结合F-actin的结构域［1］。EF-hand结构域是一个免疫受体络氨酸激活的模体，具有结合32+的能力,有助于Rael的活化。PH结构域能够结合磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate,PIP3)进而将蛋白锚定在细胞膜上。在Coiled-coil结构域中包含了一个DH结构域，该DH结构域与其

4、它经典的Rho-GEFs排列相反，它是SWAP-70蛋白的主耍催化结构域，能与Rac-GTP酶相互作用，促进其GDP/GTP交换。C末端的60个氨基酸残基能够结合F-肌动蛋白参与细胞运动。1SWAP-70蛋白与肿瘤的关系近年来，许多研究表明SWAP-70在多种肿瘤细胞株及恶性肿瘤中均有表达，且与正常组织相比，在肿瘤组织屮高表达，被认为是一潜在的致癌因子。血erems等人对86例人B细胞新生物进行免疫组织化学研究发现，全部的6例结节性淋巴细胞占优势的霍奇金淋巴瘤SWAP-70染色均为阳性［2］。Fukui等人研究鼠成纤维细胞(Mouseembryofibroblasts,MEFs)时发现，

5、SWAP-70-/-细胞在软琼脂糖上不能生长，而过表达SWAP-70的细胞则很容易形成克降。将细胞种植到裸鼠体内，可以观察到，缺失SWAP-70的MEFs成瘤体积明显小于外源性转入SWAP-70的细胞，这些结果表明，MEFs的癌变过程需耍SWAP-70的参与，同时SWAP-70有利于经v-Src转化的MEFs的生长，提示SWAP-70可能是一致癌基因。随后又有研究发现干扰素调节因子4结合蛋白，与SWAP-70同源的具有PH-DH结构的分子参与了乳腺癌细胞的增殖，转移，并且其表达量与乳腺癌的恶性程度成正比。2011年，Chiyomaru等人研究发现，SWAP-70在人前列腺癌(Prosta

6、tecancer,CaP)中高表达,并且在CaP细胞系PC3和DU145中下调SWAP-70的表达，可缩短这两种细胞系的生存吋间，进一步实验发现，SWAP-70可促进CaP细胞的侵袭和迁移能力，这一现象提示，SWAP-70的高表达可能与CqP的形成密切相关。1SWAP-70发挥生物学作用的主要机制随着对SWAP-70功能研究的深入，关于其发挥生物学作用的机制己有相关报道。目前报道最多的是SWAP-70通过活化Rac与F-肌动蛋白作用参与细胞膜褶皱的形成，及细胞骨架的重排。Gomez-Cambronero等人在体外共沉淀实验中发现，SWAP-70与F肌动蛋白的结合是由C末端的区域和PH结构

7、域决定的，化学计量测定C末端区域作用更强。体外实验表明，全长的SWAP-70与F-肌动蛋白的结合力较弱而C末端片段较全长的SWAP-70更易于结合F-肌动蛋白。在cos-7细胞中，SWAP-70的C末端与F-肌动蛋白存在共定位，而突变掉C-末端和PH结构域的片段却无此现象，进一步表明C末端是SWAP-70与F-肌动蛋白结合的结构域。全长的SWAP-70与F-肌动蛋白只有在生长因子刺激后才能观察到共定位，这一现象提示C末端需要在一定的