Rho的生物学功能及其在肿瘤发生中的病理学意义.doc

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1、Rho的生物学功能及其在肿瘤发生中的病理学意义罗齐平综述（湖南中医药大学中两医结合学院湖南长沙410007）摘要:Rho家族成员及其各自的已知下游效应分子参与调节肿瘤细胞相关基因的表达及细胞増殖活性，调控细胞骨架纽装、细胞迁徙运动等细胞生物力学机制，涉及肿瘤细胞的浸润和转移过程。在多种实体瘤中，如胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、直结肠癌等，都可检测到Rho家族成员Rael、RhoA、Cdc42中的一种或多种蛋白质的表达上调与活性升高。该类蛋白成分为一种新的肿瘤标志物，可以应用于病变良恶性的判断，并有助于评估肿瘤转移能力及患者预后。关键词:Rho；肿瘤细胞；肿瘤转移；生物力学机制Rho家族

2、蛋白质是Ras超家族成员中小分子量G蛋白构成Z-,是一组分子量为20KD~30KD的鸟昔酸结合蛋白，具有GTP酶活性。1985年，Rho作为Ras同源物（Rashomologue）首先被克隆出来，称Ras相关单体GTP酶⑴，主耍有Rho（包括RhoA、B和C）、Rae（Rae1、2和3）和cdc42（cdc42Hs,G25K）3个亚家族，在细胞信号传导中具有重要的功能。一般认为，Ras家族调控细胞分裂和增殖，而在细胞变形、运动和游走调控中，Rho家族是起开关作用的最重要的分子⑵。以往有关Rho家族的研究主耍集屮在白细胞运动游走方而，近年来研究发现，Rho家族成员在多种肿瘤组织的表达增

3、加⑶，提示其可能成为一种新的肿瘤标志物，可以应用于判断良恶性及判断肿瘤转移能力及估计预后，具有潜在的重要临床价值⑷。l.Rho的调控因子和效应分子异常活化的RhoA能启动细胞的无限增殖、肿瘤细胞的浸润和转移特征。最近研究已证实，RhoA在肿瘤发生发展过程中有重要作用，如其参与细胞恶性转化、浸润转移和血管发生⑸等效应有关。它的这些作用，是通过一係列的调控因子和效应分子来实现的。1.1Rho的上游调控因子在细胞内，Rho蛋白家族通过与GTP结合的激活型和与GDP结合的失活型两者之间的转换，执行其分子开关功能。这种与GTP和GDP结合状态间的平衡主耍受三类上游调控因子的调节⑹：⑴鸟核昔酸交

4、换因子(guanosinenucleotideexchangefactors,GEFs),促进水解的GDP和活性GTP交换，激活Rho蛋白，是Rho蛋白的正调控因子，已知超过80种，如Vav、Lbc和Dbl家族等；(2)GTP酶活化蛋h(GTPase-activatingproteins,GAPs)，力口速GTP酶的水解作用，刺激Rho内在的GTP卿活性而使其失活转为无活性的GDP结合形式，是负调控因子，有约70种;(3)GDP分离抑制因子(GDPdissociationinhibitors,GDIs),阻抑GDP从GTP酶上分离，则可稳定Rho与GDP的结合，从而使其保持非活性状态

5、，也是负调控因子。它们相互作用，通过调节RhoA与GTP/GDP结合的比率，共同控制RhoA的功能，在定位激活RhoA中扮演重要角色⑺。研究显示，三种调控蛋白与Rho蛋白的结合调控机制有规律可循，如在人类70多个Rho-GEF成员中，有大约40%在竣基端含有PDZ结合模体(PDZ・bindingmotif)⑻。1.2Rho的下游效应分子Rho家族分子功能的多样性与其下游效应分子的多样性有关，已经发现的RhoA下游效应分子包括ROCK、p21活化激酶(p21-activatedkinase,PAK)、PKN、Citron.PI3K等，这些分子介导了RhoA的作用⑼。Rho相关卷曲螺旋形

6、成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，是冃前功能研究最为清楚的RhoA下游靶效应分子。在细胞内，ROCK至少有两种异构体：ROCKI(ROCKB或pl6()ROCK)和ROCKII(ROKa或Rho激酶)。ROCK是Rho/ROCK信号转导通路的主要效应分子，Rho/ROCK通路介导细胞骨架重组、张力丝和粘着斑形成、血管重塑、细胞分化、基因表达、细胞凋亡和对钙离子的敏感性等⑸。近年来已发现，Rho表达产物的多种功能与肿瘤发生和发展相关。2.1调节细胞代谢和细胞凋亡活性RhoA参与调节磷脂酰肌醇的代谢⑸。许多磷脂代谢酶都需要Rho信号途径的调节。血小板上凝血酶受体(

7、GPERsZ—)和Swiss3T3细胞上LPA受体激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)时需耍RhoA的功能。因此，RhoA通过PI3K间接调控细胞增殖及具生化代谢。RhoA与细胞凋亡活性调控也有关系。G蛋白的突变体Z一GI3通过依赖于RhoA途径引起细胞死亡。RhoA参与高浓度凝血酶所诱导的神经细胞和星形胶质细胞凋亡［叫Pervaiz等⑴］发现，Rac活性增高可抑制黑色素瘤细胞、前列腺癌细胞凋亡，其机制可能为Rac与细胞内氧化酶作用，并抑制超氧化物的产生。还有