再议拉米夫定乙肝肝硬化治疗与研究.doc

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1、再议拉米夫定用于乙肝肝硬化的治疗与研究南京万厚肝病医院首席顾问藤本荣教授拉米夫定（LAM）用于慢性乙肝的治疗，已有十余年历史。在这十多年中，拉米夫定作为抗乙肝病毒的首选药物取得了良好的疗效，但是拉米夫定随着长时间用药，发现了明显的耐药问题。由于耐药原因所致，医生及广大病人就慢慢远离了拉米夫定。人们皆知，该药具有疗效强、见效快、服药简便、安全等优点。在长时间用药中，特别与以后陆续出现的其他核苷类似物相比，其价格低廉，病人容易接受。国内外有些学者，因为拉米夫定具有以上诸多优点，始终没有舍弃拉米夫定。他们一方面继续应用拉米夫定

2、治疗慢性肝炎，同时继续进一步观察和研究拉米夫定的作用，以取得高效，低耐药的治疗效果，更重要的是，他们拓宽了对拉米夫定的治疗范围：如，现在把拉米夫定用于急性乙型病毒性肝炎的急性肝萎缩、亚急性肝萎缩或慢性乙型肝炎肝萎缩的治疗；用于乙肝肝硬化代偿期和失代偿期的治疗；用于乙肝肝硬化晚期肝移植后的防止乙肝复发治疗；也用于防止乙肝后肝细胞癌的术后乙肝复发问题及免疫抑制剂治疗后的乙肝特殊情况；同时，拉米夫定对老年、儿童及孕妇患有乙肝都可以选择治疗。在拓宽研究与治疗中，就以乙肝肝硬化为例：2005年制定的我国“慢性乙肝防治指南”中，对于

3、代偿期乙肝肝硬化者治疗目标规定，促进肝功能恢复，延缓或防止失代偿以及肝细胞癌的发生；对于失代偿乙肝肝硬化患者，治疗目标是：通过抑制病毒复制改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求。多年以来，在治疗中，要求医师选择合适的药物与治疗方案，使疗效最大化，最大限度地减少耐药，以延缓疾病的进展，改善组织学的异常变化，同时要求安全性好，并具有良好效益的优势，因此专家们根据米拉夫定的优点，2009年国内外数十位肝病学者和感染病专家形成了《优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要》，专家建议对拉米夫定治疗的患者，应按优化治疗流程图进行治疗。

4、2010年6月在厦门召开第七届全国肝病临床学术大会上，公布了一项为期十年拉米夫定治疗慢性乙肝的“4006”研究情况和数据，这是一项具有里程碑意义的前瞻性研究。它证实了拉米夫定可延缓早期乙肝肝硬化患者的疾病进展，可降低肝细胞癌的发生率，甚至逆转组织学的进展，并得到持续病毒学应答。现在国内外专家根据上述研究成果和经验，在拉米夫定治疗慢性乙肝肝硬化的问题上，进一步提出和制定了新的治疗策略和方向。一、慢性乙肝肝硬化的治疗策略1、治疗目标之疗效最大化。为此，要求制定出治疗的优化方案：对于以上拉米夫定初治的HBeAg(+)患者。如果

5、ALT＞2倍正常值的上限（LUN）和HBVDNA＜109拷贝/ml或HBeAg(-)患者，HBVDNA＜107拷贝/ml的拉米夫定治疗，可获得早期应答及远期疗效。根据12周的病毒学应答，可明确原发性无应答患者；根据24周病毒学应答水平，可测知两年病毒学应答情况。拉米夫定24周应答与5年后的疗效相关。5年研究显示，在24周达到完全病毒学应答，5年疗效80%HBVDNA＜103拷贝/ml，90%HBeAg血清学转换和100%ALT复常。根据24周的病毒学应答情况可识别出哪些患者需要联合治疗。2、最大限度地减少耐药的发生。根据

6、研究显示：拉米夫定耐药的发生与患者的基线HBVDNA的水平相关，早期病毒学抑制可降低拉米夫定耐药的风险。对于接受拉米夫定和替比夫定治疗的患者，研究证实，24周治疗时血清HBVDNA水平与104周耐药情况相关。一、慢性乙肝肝硬化治疗的可行性1、安全性与成本效益的优势。长期抗病毒治疗需兼顾疗效和安全性，这是长期治疗的保障。在现有的核苷（酸）类似物的抗病毒药物中拉米夫定是唯一具有十年安全记录的药物。而且能安全治疗孕妇、儿童失代偿性肝硬化等高风险的患者，与其他核苷（酸）类似物相比，拉米夫定优化治疗方案更具有成本效益的优势。2、优

7、化联合抗病毒治疗肝硬化是方向。我国学者在2010年亚太肝脏研究学会（APASL）上研究报告显示，对于慢性乙肝肝硬化患者，拉米夫定（LAM）加阿德福韦酯（ADV）初始联合治疗的效果比拉米夫定单用疗效更为显著。此外，有大量证据表明拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗安全性良好。在美国肝病研究学会（AASLD）指南指出，失代偿肝硬化患者初始治疗时，推荐拉米夫定加阿德福韦酯联合应用，以减少耐药的风险，快速抑制病毒。欧洲肝病研究学会（EASL）指南认为,对肝硬化患者可用拉米夫定联合阿德福韦酯或替诺夫韦治疗。为此，乙肝肝硬化抗病毒治疗的总策

8、略：对于代偿性的肝硬化患者，可选用拉米夫定优化治疗；对于失代偿肝硬化患者可采用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗。2010.7.5