rock抑制剂在中枢神经再生和修复中的作用

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1、中国免疫学杂志2013年第29卷CNS损伤后，由于微环境中神经生长刺激因子4ROCK抑制剂在神经系统损伤中的应用的缺乏和多种抑制分子的存在．使突触的再生过程被阻断。研究表明CNS中胶质细胞可分泌大量神大量的病理学研究发现脊髓损伤、脑梗死、多发经再生抑制性因子(如GIF、NI一35、NI-280和蛋白聚性硬化(Multiplesclerosis，MS)等CNS疾病的病情糖等)，参与神经再生抑制环境的形成。迄今为止，发展与异常ROCK激活有关。利用ROCK抑制剂少突胶质细胞／髓鞘中也相继发现至少三种重要的进行干

2、预．均可不同程度地抑制病理损伤，促进神经突触再生抑制蛋白(如Nogo、MAG和OMgp)，能明再生。因此，抑制ROCK是临床治疗CNS损伤和退显抑制原代培养神经元的黏附和突触形成，其中髓行性疾病的一个切入点。近年来，关于ROCK抑制磷脂所表达的Nogo蛋白可能是阻止中枢神经再生剂在这些疾病的研究引起人们的广泛关注。的关键分子。突触再生抑制蛋白Nogo、MAG或OMgp近年来的研究发现ROCK抑制剂法舒地尔(Fa．通过与一个共同的受体Nogo受体(NgR)复合体结合sudil)对脊髓损伤的大鼠模型进行干预，行

3、为学结果显示实验组在Fasudil治疗后运动功能有明显改将信号传人细胞，可以导致ROCK活化，抑制神经再善l6]ROCK抑制剂对脊髓半切模型的干预的行为生。目前认为在细胞内NgR传导的外源性髓鞘抑制学结果也显示在治疗一周后运动功能有明显改善，信号，cAMP介导的神经元内源性再生信号，都要经且实验组生长相关蛋白43(Growth．associatedpro．过Rh~ROCK信号通路的调节，所以该信号通路是tein-43．GAP43)的平均光密度值高于对照组7]。中枢神经再生的主要信号通路(图1)。ROCK抑制

4、剂Y-27632和糖原合成酶激酶(Glycogen3ROCK抑制在神经再生中的重要作用synthase，GSK．3B)抑制剂的联合应用比两者的单一应用能更好地抑制微环境诱导细胞凋亡_8J。在神经损伤的修复过程中，正是因为Rho的上在脑缺血动物模型缺血侧和缺血性中风病人血游调节因子如MAG、Nogo等的升高，并与其受体的液中均已发现ROCK会通过多种信号传导途径被结合引起GDP向GTP的转化。从而导致ROCK的激活，进而介导炎症反应。引起脑血管的持续痉挛和激活。鉴于Nogo、MAG和OMgp等抑制分子能使神神

5、经元的死亡。尽管人们还不太清楚其升高的原因经突触再生遇到麻烦。因此近年来人们一直在努力和对疾病的影响，但ROCK抑制剂可能通过以下途寻找能够拮抗这些抑制分子或阻断其受体信号通径来改善神经功能。促进恢复：①阻断肌球蛋白轻链路，从而减轻神经突触再生的抑制，促进中枢神经损磷酸酶(MLCP)的抑制作用9]；②有效抑制炎性细伤后突触再生的抗体、分子或药物。例如：应用No．胞的迁徙和浸润．抑制细胞凋亡和蛋白水解，减轻组g0A的单克隆抗体能有效促进脑缺血模型大脑皮织的破坏[1。。；③促进一氧化氮合酶(NOS)的表达，质神

6、经元再生和功能恢复[2]：联合应用NogoA抑制增加NO的生成l1；④抑制核因子．KB(NK．KB)和剂和NT3可促进听神经受损大鼠的听力功能的恢炎症趋化因子FKN的表达[t2]。ROCK抑制剂可有复l3]：NogoA抗体处理的动物损伤部位明显有更多效抑制脑缺血模型的tau蛋白的过度磷酸化从而使被切断的突触发生再生性出芽，并且其神经纤维可p25／cdk5表达下降_1，最新的研究发现ROCK抑延伸到整个损伤部位4]：通过免疫耗竭法除去MAG制剂还可使丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen—activated后，可

7、明显减少髓鞘对生长的抑制作用l5j。proteinkinases．MAPKs)信号通路中的JUK信号通值得注意的是．这些神经突触抑制分子通过路下游底物核转录因子c—jun磷酸化水平受到抑NgR或其他受体信号导人．在导致生长锥的萎缩和制，从而抑制神经细胞的凋亡_】。轴突抑制的过程中需要激活ROCK。从理论上考近期研究还发现在MS的实验动物模型实验性虑，抑制ROCK较抑制或阻断Nogo等分子应该更有自身免疫性脑脊髓炎(Experimentalautoimmuneen—效，从图1中可见：@ROCK激活可能是这些抑

8、制分cephalomyelitis，EAE)中．Fasudil可以明显抑制内皮子作用的共同通道；②ROCK激活位于Nogo等抑制细胞ROCK，延缓动物模型的发病时间，减少炎症细分子的下游。因此，抑制ROCK活化可以从另外的胞的浸润_l，刘岳婷等_l]研究发现Fasudil在EAE角度寻求更为有效的神经再生干预方案，为进一步小鼠的发病期和发作期进行干预均可发现炎性细胞深入研究提供合理的治疗标靶。系列研究已证明的浸润