单分子技术与基因组学的邂逅

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1、E叠美国医学会杂志专版2015年7月23日星期四观点科学探索和医学未来单分子技术与基因组学的邂逅通往精准医学之路SingleMoleculesMeetGenomicsPinpointingPrecisionMedicine谢晓亮美国哈佛大学化学与化学生物学系，中国北京大学生物动态光学成像中心（BIOPIC）过去20年来,单分子成像与操纵领理解。一个基因在单个细胞中只有一个最近，我们把MALBAC用于协助人症高度异质性的点突变不同，通过分析域的进展迅速，孕育出了一门基于观测或者两个拷贝，基因表达的过程和单个工辅助生

2、殖和癌症的研究，两者皆对精肺癌患者的单个CTC基因组，我们发现单个分子来理解生物过程的新学科——酶分子反应一样，也是随机发生的。因准医学有着重要意义。在人工辅助生殖CTC的CNV模式在一个病人体内以及在单分子生物学。在全世界许多实验室的此，单分子生物学与单细胞生物学是密领域，为了避免染色体异常和单基因疾患同一种癌症的不同病人中是相似的，推动下，这个崭新的领域改变了我们对切相关的。近年来，我们对单个活细胞病的遗传，MALBAC已经被应用于胚胎但在不同的癌症类型中是截然不同的。于许多生物学问题的思考与理解，并产中mR

3、NA和蛋白质分子逐个产生的随机植入前基因组筛查（PGS）和胚胎植入前此外，这些CTC中重复出现的CNV模式生出很多新知识。过程进行了详细的研究，从而使得分子遗传学诊断（6PGD）。染色体异常（即染与患者的转移灶肿瘤细胞CNV模式也是生物学的“中心法则”在单分子层面上得色体层面上的拷贝数变异）是流产及许一致的9。显然,染色体特定区域拷贝数一个早期单分子生物学的例子是我到了定量的描述3。多遗传性疾病（如唐氏综合征）的主要致的增减模式被肿瘤转移所选择。循环肿们对胆固醇氧化酶催化的研究1。此酶因。同样，约7000种单基因

4、遗传疾病会瘤细胞的CNV模式与癌症类型有关这一含有的核黄素辅基在氧化态下是天然的DNA以单分子（单个染色体）的形式严重影响人类健康，并对病人家庭和社发现为我们提供了基于CNV模式进行无荧光基团，而在还原态下则不发光。每存在于每一个人体细胞中，所以基因组会医疗体系产生沉重负担。创癌症诊断的可能。因此，单细胞全基一次荧光的“亮/灭”循环对应一个酶分子的变化也是随机发生的。相应的，人类因组扩增方法的进一步发展将使我们不催化状态的翻转，从而使得对单个酶分生殖细胞分裂时发生的随机重组使得每虽然PCR、荧光原位杂交（FISH

5、）和仅能够更好地了解肿瘤异质性和癌症转子反应的实时观察成为可能。在单分子一个细胞都不相同，而癌细胞中剧烈的10DNA微阵列芯片等方法都已经被用于移的机制，而且有望实现对癌症的个体层面上，化学反应是随机发生的（即化学基因组变化也使得原发肿瘤中的细胞之PGD和PGS，MALBAC能够提供更高的化诊疗。反应发生所需的等待时间是随机分布间存在高度的异质性。在一个细胞中最精确度，并可以同时避免染色体异常和的），而不像在拥有大量分子系统中的反常见的基因组改变包括单核苷酸变异危险点突变的发生。2014年，随着两个总结应那样有可

6、被推测的结果。由于很多生[SNV，一种单碱基对的点突变；基因拷贝“MALBAC婴儿”的出生,我们成功地利用物大分子（例如DNA）是以单分子或者少数变异（CNV）]。在人类整个基因组的六了MALBAC来筛选健康胚胎，使婴儿基DNA以单分子的形式存在于每个细量几个分子的形式存在于细胞之中，能十亿个碱基对中的一个特定的SNV就可因组中避免带有父母中一方所携带的遗胞中，因此基因表达和基因组的变化是对单分子化学反应进行实时观察就尤为能导致遗传性疾病；而7CNV通常发生在传疾病基因。这为患有遗传性疾病（或随机发生的，这也使得

7、在单细胞和单分重要。生殖细胞分裂时的染色体分离过程中以携带遗传疾病基因）的夫妻带来了福音，子水平上的测量成为必需。单细胞基因及肿瘤细胞内基因组的重排错误（包括他们现在可以以很高的成功率避免将那组学发端于单分子技术与基因组学的交单分子酶学也具有实际应用意义。插入、缺失、染色体倒位和易位）。由于些具有严重危险的突变传给下一代。汇之处。在单细胞中进行精确基因拷贝例如，单分子测序仪通过监测单个DNASNV和CNV在不同细胞中的发生是随机数的计数以及基因点突变的检测现在不聚合酶分子将有荧光标记的核苷酸逐个的、不同步的，因此

8、每个细胞都拥有不同在这两个病例中,MALBAC极低的仅已成为可能，而且正在成为日益重要合成到一个单链DNA模板上的过程，以的基因组，这使得单细胞测序成为必假阳性和假阴性率完美地满足了父母希的技术。这些手段使得我们能够在单个直接读取2DNA分子的序列。尽管单分需。而直到最近，由于单细胞基因组学望后代不再携带严重的杂合致病突变的分子的层面上检测、理解并改善生命过子测序仪在成本