骨形成蛋白综述.doc

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1、骨形成蛋白-4的作用及功能研究进展骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)因其具有诱导骨形成的作用而得名，它是机体的多肽类生长因子Z—，是已知的所有生长因子中对骨的形成作用最强的生长因子。它是由Urist工在1965年对脱钙骨基质的成骨研究中发现：将脱钙骨基质植入动物的皮下和肌肉内可诱导软骨化骨的过程，而且从骨中分离出了一小分子量的糖蛋白，并发现这种糖蛋白具有异位成骨作用，而且在胚胎发生和发育、组织与细胞的分化和增殖等方面起重要作用。BMPs是二硫键连接的链二聚体，BMPs的同源二聚体和异源二聚体分子都有活性。冃前已经发现的BMPs有17种，其中BMP-2

2、、-3、-4、-5、-6、-7、-9都具有诱导骨形成的作用，它们也是低分子量糖蛋白，而且40%〜50%与TGF-B相似。BMP家族属丁转化生长因子-B家族。无脊椎动物体内BMP*蛋白的氨基酸结构和哺乳类动物BMPs的结构非常类似。BMP-4在中胚层的诱导发育、四肢形成、骨诱导、骨折修复中，起重耍作用。本文就BMP-4结构、作用机制及调控与功能的研究进展作一综述。1BMP-4的基因结构哺乳动物的BMP-4基因同果蝇的同源基因Dpp非常相似。果蝇Dpp基因的产物和BMP-4蛋白关系密切。将Dpp基因产物植入哺乳动物皮下可诱导骨的形成，但丿应用哺乳动物类BMPs可使Dpp基因缺陷的果蝇存活。

3、Dpp基因有2个编码外显子和3个非编码外显子，而鼠的BMP-4基因包括5个外显子；BMP-4基因编码的蛋白包括信号肽，前肽区和116个氨基酸组成的成熟蛋白。人类BMP-4基因转录单位有5个外显子编码，根据不同细胞类型而发挥不同的作用。2BMP-4作用机制及调控2.1BMP-4作用机制BMP-4先与跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶II型受体(BMPR-II)结合并使其活化,然后再与BMP-I型受体形成复合物。I型受体迅速作用T*Smad家族(MothersagainstdecapentalegicMad)成员的C-末端丝氨酸残基使其磷酸化。Mad蛋白是果蝇的一种基因编码的50〜60KD蛋白质，这种

4、蛋白质是细胞对Dpp蛋白产生反应所必须的。Mad蛋白对TGF-I3的细胞内信号传递起着重耍的作用。脊椎动物体内也陆续发现Mad和Sma的8种类似物，将Mad和Sma合并命名为Smad蛋白。Smad基因和蛋白的结构与果蝇的Mad基因编码的蛋白质结构相似，磷酸化的BMPR-I依次使下游的胞质信号蛋白，包括Smadl.Smad5.Smad8磷酸化，然后形成复合物，该复合物转移入核内，调节基因的表达厂。不同的BMPs和其受体的亲和性不同，但其发挥作用的关键步骤都是和I型受体结合。因为同-•种MBP可结合儿种不同的I型受体，所以表现岀具有调节细胞趋化、增生、分化等多种功能。2.2BMP-4信号转

5、导的调控激活的BMP-I型受体与磷酸化的Snrnd蛋白结合后，可发挥细胞内第2信使的作用。I3MP信号转导途径受多水平的调控。2.2.1在细胞外水平,BMP-4受结合蛋白如chordin与noggin的调节,它们抑制细胞表面受体活性，防止功能受体复合物的形成"；BMP-4还与细胞表面硫肝蛋白糖(HSPGs)结合，它们的结合可以促进或抑制BMP-4的活性;BMP-4信号受follistatin的调节，它与BMP及其受体形成三聚体，从而妨碍受体的激活⑷;BMP-4还受丝氨酸蛋白酶抑制剂Ep45的调节,Ep45是一种BMP-4结合蛋白，它可调节BMP-4与细胞内基质的相互作用：5JOMad蛋

6、白对TGF-B超家族的细胞内信号传递起着非常重要的作用。Sms!基因和蛋白的结构与果蝇的Mad基因编码的蛋白质结构相似，它是由特异性配体激活的,如Smad5和Smad5分别由BMP-2和BMP-4激活，磷酸化后的Smadl和Smad5与Smad4结合成复合物移入细胞核内，作用于BMPs基因的转录和翻译oSmad2和Smad3是TGF-P和激动蛋白(activin)细胞内的第二信使,它们在BMPs信号传递系统中不发挥作用。2.2.2在细胞内水平，BMP信号受Smad6>Smad7负向调节，它们阻止信号从胞膜传递至胞核内；BMP信号受跨膜蛋SBAMBI的调节，它与TGF-B家族受体结合，阻

7、止功能受体复合物的形成，从而阻止BMPs信号的转导"。2.2.3在胞核水平，与Sno及Ski相似的转录阻遏蛋白，可以抑制或终结13MP靶基因的转录激活作用-此外，细胞内的BMP与不同的配体和受体结合引发的信号，也影响BMP信号级联;钙调节蛋白可作为Smads的抑制剂，TAK1可作为BMP信号的诱导剂，而受体酪氨酸激酶可抑制BMP信号S雌激索对骨质疏松病人的胫骨骨折超微结构和BMP-4基因表达产生影响，并对骨折愈合产生作用2.3BMP-4作用2.