去乙酰化酶SIRT1及其对细胞凋亡调控的研究进展_赵芳.pdf

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1、中国畜牧兽医２０１２年第３９卷第２期生理生化·１０１·去乙酰化酶ＳＩＲＴ１及其对细胞凋亡调控的研究进展赵芳１，２，李碧侠１，任守文１，刘红林２，王学敏１，方晓敏１（１．江苏省农业科学院畜牧研究所，江苏南京２１００１４；２．南京农业大学动物科学院，江苏南京２１００９５）摘要：细胞凋亡在机体生理功能中起着重要作用，是机体清除体内损伤、衰老及具有潜在威胁性细胞的一种基本方式。沉默信息调节因子２相关酶１（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ２ｈｏｍｏｌｏｇ１，ＳＩＲＴ１）作为哺乳动物Ｓｉｒｔｕｉｎ家族的一员，自发

2、现以来作为重要的调控因子被广泛研究；最近研究报道ＳＩＲＴ１调控一系列转录因子如ｐ５３、ＦＯＸＯ家族和ＮＦ－κＢ，在细胞凋亡中起关键的作用。作者主要阐述了ＳＩＲＴ１的分子生物学特性、表达调控及ＳＩＲＴ１与细胞凋亡的关系。关键词：细胞凋亡；ＳＩＲＴ１；表达调控中图分类号：Ｑ８１３文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－７２３６（２０１２）０２－０１０１－０５沉默信息调节因子２相关酶１（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａ－构部位是由４个环组成的亚结构域，通过构象变化影ｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ２ｈｏｍｏｌｏｇ１，ＳＩＲＴ１）是第３类组蛋响Ｓ

3、ＩＲＴ１的催化活性。催化核心含有Ｓｉｒｔｕｉｎ家族特白去乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）Ｓｉｒｔｕｉｎ家有的两个结构：其一是典型的β－α－β构成的Ｒｏｓｓｍａｎ族的成员之一，广泛存在于动物细胞中，在基因沉默、折叠，这也是ＮＡＤ依赖性蛋白的典型特征；其二是一细胞周期调控、脂肪酸代谢等诸多细胞活动中发挥作个小的锌带结构域，锌原子与４个半胱氨酸残基相用。Ｓｉｒｔｕｉｎ家族进化保守，其中ＳＩＲＴ２最先在酵母连；在２个结构域的交界处有ＮＡＤ的结合位点，乙酰菌中被发现；目前在哺乳动物细胞中已发现有ＳＩＲＴ２

4、基底物结合在临近ＮＡＤ糖基的缝隙末端（Ｆｉｎｎｉｎ等，的７个同源蛋白（ＳＩＲＴ１－ＳＩＲＴ７），其中ＳＩＲＴ１与２００１）。Ｎ－末端和Ｃ－末端为ＳＩＲＴ１特有的无序且变ＳＩＲＴ２的同源性最高。在动物细胞中，ＳＩＲＴ１以广泛化灵活的结构，分别由１８０个残基和２４９个残基组的转录因子为底物，包括ＰＧＣ－１Α、ｐ５３、叉头转录因子成，该结构域含有核定位信号（ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇ－（ｆｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ，ＦＯＸＯ）、ＮＦ－κＢ、Ｋｕ７０、ｎａｌｓ，ＮＬＳ）和核输出信号（ｎ

5、ｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｉｇｎａｌｓ，Ｍｙｏｄ及组蛋白（ｈｉｓｔｏｎｅｓ），通过对它们去乙酰化参与ＮＥＳｓ）（Ｈｕｈｔｉｎｉｅｍｉ等，２００６）。ＳＩＲＴ１的特殊结构决基因沉默、ＤＮＡ双链断裂修复、组蛋白去乙酰化、细定了它参与包括基因转录、ＤＮＡ复制、ＤＮＡ损伤修胞周期调节和抗衰老等过程。复和代谢调控等一系列的细胞活动。１ＳＩＲＴ１基因的分子生物学特性Ｆｒｙｅ等（１９９９）根据酵母ＳＩＲ２氨基酸序列设计探针并扩增出人ＳＩＲＴ１的ｃＤＮＡ序列，人ＳＩＲＴ１位于染色体１０ｑ２１．３，全长３３ｋｂ，包含９个外显子和８个内含子

6、，５′端及３′端各有一个分别为５３及１７９３ｂｐ的非翻译区，保守性很强。ＳＩＲＴ１蛋白主要由Ｎ－末端、别构部位、催化核心和Ｃ－末端组成；别构部位和催化核心构成了ＳＩＲＴ１主要的活性中心。ＳＩＲＴ１的别收稿日期：２０１１－０６－２１作者简介：赵芳（１９８５－），女，山东人，硕士生，研究方向：动物遗传育种。通信作者：李碧侠（１９７９－），女，江苏人，博士，副研究员，研究方向：动物遗传育种。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｘｌｉ７９０＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；Ｔｅｌ：０２５－８４３９１９４１基金项目：江苏省自然科学基金（ＢＫ２０１０４６６）；江苏省

7、农业科技自主创新资金（ＣＸ（１０）４２２）；国家生猪现代产业技术体系南京综合试验站（ｎｙｃｙｔｘ－００９）；转基因生物新品种培育图１人类ＳＩＲＴ１的结构模式重大专项（２００９ＺＸ０８００９－１５３Ｂ）。注：锌结合区域（右下角）为４个４面协调的半胱氨酸。·１０２·生理生化中国畜牧兽医２０１２年第３９卷第２期２ＳＩＲＴ１的表达调控种脯氨酸／精氨酸指导的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，２．１影响ＳＩＲＴ１表达的调控因子ＳＩＲＴ１基因可催化多种蛋白质磷酸化。ＤＹＲＫ１Ａ和ＤＹＲＫ３的表达调控主要存在于转录水平、转录后水平及翻通过调控ＳＩ

8、ＲＴ１磷酸化对其去乙酰化酶活性起调译后水平。控作用。ＤＹＲＫ１Ａ和ＤＹＲＫ３直接催化ＳＩＲＴ１的２．１．１转录水平的调控根据目前的研究已知ｐ５３、苏氨酸５２２磷酸化，促使ｐ５３去乙酰化。当内源性ＦＯＸＯ３ａ、ＨＩＣ１、Ｃ／ＥＢＰα、Ｅ２Ｆ１等因子在转录水平对ＤＹＲＫ１Ａ和ＤＹＲＫ３的表达降低后，ＳＩＲＴ１发生次ＳＩＲ