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1、去乙酰化酶SIRT1抗衰老研究进展对防治老年性聋的启示去乙酰化酶SIRT1抗衰老研究进展对防治老年性聋的启示去乙酰化酶SIRT1抗衰老研究进展对防治老年性聋的启示听力学及言语疾病杂志2010年第l8卷第2期97?专家笔谈?去乙酰化酶SIRT1抗衰老研究进展对防治老年性聋的启示翟所强【中图分类号1R764.436【文献标识码】A【文章编号】1006—7299(2010)02—0097—02沉默信息调节因子2(silentinformationregulator2,Sir2)相关酶1(SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nic
2、otinamideadeninedinucleotide,NAD)的去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC),到目前为止,SIRT1是研究较为深人的一个成员.去乙酰化酶SIRT1是Sir2的同源物,以许多非组蛋白和组蛋白为底物,它与多种细胞生物学功能如基因转录沉默,细胞生长周期调节,能量代谢包括糖异生和脂质累积,胰岛素分泌,血管生成,神经保护,病毒感染以及细胞衰老有着密切关联,所以SIRT1可作为治疗不同疾病的靶点逐渐被人们所重视.更重要的是能量限制可通过增加SIRT1的活性来延长啮鼠动物的寿命,很可能是所有生物
3、共同的寿命控制基因之一.因此,SIRT1在抗衰老方面具有的重要作用已引起人们高度关注.下面就SIRT1其家族分类,与SIRT1相互作用的蛋白因子,SIRT1和衰老的关系概述如下,相信对防治老年性聋会有较好的启示.1Sirtuins家族的分类_2’哺乳动物Sirtuins家族的各个成员的染色体定位,细胞内定位,酶的活性和主要功能见表1.当然,随着科学技术进步和研究的不断深入,Sirtuins家族细胞定位及功能还在不断发现,如有学者报道SIRT1在不同细胞中可能存在核浆的穿梭,以此参与细胞分化或者细胞凋亡.表l哺乳动物Sirtuins家
4、族成员在细胞内的分布及主要功能2SIRT1的基本特点和理化-眭质’]人SIRT1编码基因位于染色体19q22.1,包含9个外显子和8个内含子,长约33kb,5及3’端各有一个分别为53及1793bp的非翻译区.SIRT1由500个氨基酸残基组成,翻译后的蛋白质相对分子质量为6O×lO.,不存在剪切变异体,具有NAD依赖的脱乙酰基酶的活性.SIRT1属于ll1型组蛋白去乙酰化酶,与l,II型组蛋白去乙酰化酶不同,III型组蛋白去乙酰化酶依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)而活化.SIRT1是与酵母长寿基因SIR2(silenceinfo
5、rmationregulator2,SIR2)同源基因,所编码的蛋白分子量为120kDa,它分布在细胞核中,其功能是催化在蛋白的赖氨酸￡位上去乙酰化.由于SIRT1除了使组蛋白去乙酰化外,还使如p53,Ku70和FOXO3a等去乙酰化,它并不专一作用于组蛋白的酶类,因此,一般称之为SIRT1去乙酰化酶.3与SIRT1相互作用的蛋白因子_6’SIRT1通过与不同的非组蛋白和组蛋白相互作用来完成不同的生理功能,研究表明这些蛋白包括:P53,Ku70,FOX06,NF—kB,Smad7,AR,E2F1,Tat,PGC—ld,NCOR,p3
6、00,H1,H3,H4,这些蛋白与SIRT1相互作用,在不同细胞和组织内完成下述功能:减少凋亡,促进生存,增加TNF～a诱导的凋亡,促进脂肪动员,应答DNA损伤,增加糖合1解放军总医院解放军耳鼻咽喉研究所(北京100853)成,降低转化生长因子p(TGF)诱导的凋亡,增加Tat的活性,抗应激,抑制增殖,调节营养利用率,增加胰岛素分泌,参与异染色质形成等;与代谢综合征,衰老,基因稳定性,肿瘤,神经退行性疾病的发生密切相关.4SIRT1与衰老衰老的解释有两种假设:即分化紊乱假设和膜假设,分化紊乱假设认为衰老是一种导致正常基因的活性停止及
7、系统地活化有损害细胞功能的基因的结果;而膜假设则认为衰老与细胞保护机制有效性的下降,并引发氧自由基损伤后修复机制的失灵有关,这种生化和代谢的紊乱进行性积累,其结果造成细胞衰老直至死亡.近十多年来,衰老的分子机制研究取得了骄人业绩,这些业绩的取得主要有益于细胞衰老和模式生物的研究.许多学者通过对酵母,线虫,果蝇和小鼠的一系列研究表明:衰老过程与自由基损伤密切相关.氧自由基是指最外层电子轨道上具有未配对价电子的原子,原子团和分子,常见的有超氧阴离子,过氧化氢,羟自由基,他们均是氧分子的不完全还原代谢产物,也称活性氧.这些自由基可使蛋白羟
8、基化,脂质过氧化和DNA突变,基因组不稳定而导致衰老,相对长寿的个体或突变体则对自由基的抗性明显增加.研究表明,SIRT1通过影响p53(转录因子)分子的活性而延缓衰老’”].P53是抑癌基因,它与细胞凋亡和肿瘤的发生发展密切相关,在
