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1、#1098#肿瘤2009年11月第29卷第11期TumorVo.l29,No.11,November,2009DOI:10.3781/.jissn.1000-7431.2009.11.018Review#综述唑来膦酸在乳腺癌辅助治疗中的作用及其机制严婷婷,陆劲松(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科,复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海200032)[摘要]双膦酸盐是治疗恶性肿瘤骨转移的有效药物之一,其作用机制是抑制破骨细胞介导的骨质重吸收。最新研究发现,新一代的双膦酸盐唑来膦酸可以诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管新生,从而发挥直接或间接
2、的抗肿瘤作用。有研究发现,对乳腺癌采用常用化疗药物序贯唑来膦酸治疗,可发挥协同抗肿瘤效应。唑来膦酸-弗隆辅助协同试验(Zometa-FemaraAdju-vantSynergyTria,lZO-FAST)和奥地利乳腺癌和结直肠癌研究小组-12(AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroup-12,ABCSG-12)的最新研究结果显示,唑来膦酸在辅助治疗中与内分泌药物联用可显著提高患者的无病生存率和总生存率,而与辅助化疗联合使用的效果还有待唑来膦酸联合新辅助化疗降低复发(Neo-Adju
3、vantZoledronicAcidtoReduceRecurrence,AZURE)临床试验予以证实。这些结果均表明,唑来膦酸用于乳腺癌的辅助治疗可以降低肿瘤的复发和转移。对唑来膦酸的最佳剂量和疗程尚有待进一步的研究予以确认。[关键词]乳腺肿瘤;双膦酸盐类;肿瘤辅助疗法;唑来膦酸[中图分类号]R737.9;R730.53[文献标志码]A[文章编号]1000-7431(2009)11-1098-03骨骼是恶性肿瘤转移最常累及的器官。乳腺癌和前列体外培养的鼠主动脉环中加入唑来膦酸可以显著降低血管腺癌的骨转移发生率很高,约70%
4、的乳腺癌或前列腺癌会生成,由此表明唑来膦酸具有抑制血管新生的作用。临床研[1]发生骨转移,且骨转移往往不能治愈。乳腺癌骨转移后的究结果显示,唑来膦酸可以降低循环血中VEGF的含量从而[2]抑制新生血管的生成,具有间接抑制肿瘤的作用。VEGF可5年生存率约20%。骨转移引起的骨折可增加患者的死[3]以增加血管通透性和纤维蛋白渗出,使肿瘤细胞易于穿过微亡风险,因此临床上应积极治疗骨转移。双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞的成熟和功能,从而抑制骨质重吸收,降血管而侵入基质,还能刺激血管内皮细胞增殖从而引起血管[8][9]低骨转移的发生
5、,对于减缓肿瘤对骨质的破坏具有重要意新生。Santini等对26名肿瘤骨转移患者给予唑来膦酸[4]治疗后发现,患者循环血中的VEGF含量明显降低。另有学义。第3代双膦酸盐类药物的基础研究发现,其对肿瘤细胞本身也具有多种抑制作用;同时辅助治疗临床试验也发者报道了同样的结果,并发现VEGF水平明显降低的患者可[10][11]现,第3代双膦酸盐类具有预防乳腺癌术后复发的作用。本获得更长的无骨转移生存时间。此外,Verdijk等报道文就上述研究的新进展进行综述。唑来膦酸可通过引发细胞凋亡而发挥直接抗肿瘤的作用。1双膦酸盐的分类3唑来
6、膦酸与化疗药物的协同作用[12]双膦酸盐按其分子结构可分为不含氮双膦酸盐和含氮Neville-Webbe等研究发现,在体外实验中唑来膦酸双膦酸盐2类。第1代双膦酸盐为不含氮双膦酸盐,包括羟与紫杉醇联合具有协同诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。在乙膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸盐,其中以氯屈膦酸盐最MCF-7乳腺癌细胞中同时加入唑来膦酸和紫杉醇进行培养,具代表性。第2和第3代双膦酸盐均为含氮双膦酸盐。第2结果有3.75%的细胞发生凋亡;将MCF-7细胞先与唑来膦代双膦酸盐包括帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐和伊班膦酸盐,其酸进行培养之后,再加入紫
7、杉醇,可使2.4%的细胞发生凋中帕米膦酸盐的临床应用最为广泛。第3代双膦酸盐包括亡;MCF-7细胞经紫杉醇处理后第2天加入唑来膦酸,可引利塞膦酸盐和唑来膦酸盐,目前有关唑来膦酸盐治疗肿瘤转起6.1%的细胞凋亡;此外,无论唑来膦酸和紫杉醇按照何[5]种次序与MCF-7细胞进行培养,2药合用均比单药引起的细移的临床和基础研究资料较为全面。胞凋亡增多(P值均<0.05)。上述结果表明,唑来膦酸和紫2双膦酸盐的作用机制杉醇具有协同抗肿瘤的作用,且这种协同作用与2种药物的双膦酸盐与骨具有高度的亲和力,能被优先转运至骨代使用顺序相关,先
8、用紫杉醇显示出更强的诱导细胞凋亡作谢活跃部位,从而被破骨细胞摄取,抑制破骨细胞的成熟和用。由此表明,用细胞毒药物刺激肿瘤细胞后可使肿瘤细胞成熟破骨细胞的功能,并抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚更敏感于唑来膦酸的诱导凋亡作用。动物模型也证实了这集,最终抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用[6]。Wo
