新药研究与开发概论(20130226).pdf

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1、第一节新药研究与开发的过程和方法第一章(Processandmethodsofnewdrugresearchanddevelopment)新药研究与开发概论•新药物的研究是药物化学最核心的研究内(Briefintroductionofnew容。新药物从发现到上市是一个复杂的系drugresearchand统工程，需要涉及化学、药学、生物化学、临床医学等很多学科，也需要通过很多的development)法定程序。新药研究风险高，投资巨大，要求很高的经验和组织技能。12新药研制流程新药研究和开发的过程(Processofnewdrugresearch)研究阶段1.研究阶段：

2、NCE（NewChemicalEntity,（1)药物靶标的确认；先导化合物先导化合物（2)活性筛选的发现的优化新化学实体)的发现和确认。模型的建立临床前研究II期临床I期临床2.开发阶段：NCE通过评价上市。各种药学评价、临床试验、剂型的确定、生产工艺的完开发阶段善、质量控制和法律程序的完成。III期临床上市IV期临床34需要约13年时间和6-8亿美元！新药物新药研究中化合物数量的变化药效10110000药代新药毒副NCE作用临床初筛理化性质561一、新药研究阶段(Stagesofnewdrugresearch)2.评价模型的建立(Biologicalevaluati

3、onmodel)1.靶标的确定(Targetidentification)•生物活性测试包括体外测试（invitro)和体选择合理的药物靶标是新药成功的先决条件。内测试(invivo).(invivo).•体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、组织标本和器官、微生物等。78生物测试的指标•体内测试的重要性在于确定候选的药物在(Indexofbiologicalevaluation)有生命系统中能否达到预期的靶点，产生希望的生理效应，是否有其他的不良反应。•ED50是指50%的受试动物产生预期生理活性的药物剂量。RHHHRHHHNNSMe水解SMe•LD50（半数致死剂量

4、）是指50%受试动物OONMeNMe死亡时的药物剂量。O酶OCOOMeCOOH青霉素甲酯青霉素910•药物的治疗指数（TI＝LD50/ED50），越大表示药物越安全。3.先导物的发现(identificationofleadcompound)客观对特定的靶标产生明确药理活性的化合物。治疗剂量曲线反致死剂量曲线应95的比4.先导化合物的结构优化例50(Structuraloptimizationofleadcompound)551050100修饰先导化合物的结构，使之满足各种评价标剂量（mg)ED50LD50准，最后产生NCE。一种镇静药物的治疗和致死剂量－药物效应曲线1

5、1122二、临床前研究(Preclinicalstudy)临床前研究必须解决的问题•临床前的药理、药效学研究（1)药物在试验动物上具有明确的药效；•急性和慢性毒性实验•三致试验（致癌，致畸和致突变）（2)在动物上药物的吸收和代谢结果可以•特殊毒理学研究接受，并且预期与人体的结果类似；•药物制备工艺和剂型工艺研究•IND申请（InvestigatingNewDrug,研（3)通过各种毒性试验后，没有发现明显究中新药)的毒性作用。1314三、临床研究(Clinicalstudy)•I期临床研究(PhaseI)：确定新药在人体•III期临床研究(PhaseIII)：在较大规模

6、上的毒性和耐受性，获得药物代谢动力学的病人身上进行药效学研究，证明药物具数据。有所希望的疗效和安全性。•II期临床研究(PhaseII)：在少量的病人•IV期临床研究(PhaseIV)：新药上市后的身上进行新药的药效学研究，确证药物具跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安有明确的疗效，观察药物的安全性和不良全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应反应，确定最佳的用药剂量等。症。1516第二节药物合成研究和质量标准对乙酰氨基酚的合成(Drugsynthesisandqualitystandard)一、药物合成及工艺研究HNO3Zn1)HOHONOHONH22H2SO4（1）发现

7、阶段：需要合成大量的候选的化合物，但Ac2O每种化合物的量很少（20mg-50mg)。2)FePtAc2ONO2NHOHHONH2HONHCOCH3（2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一般需要10－50Kg）Ac2ONH2OH.HClNOHH2SO43)HOHOCOCH3HOCCH3(3)上市销售:(500Kg-)工业化的大规模生产，工艺的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考虑因素。17183二、药物质量和质量标准(Qualityandqualitystandardofdrugs)•稳定性(Stability)：药物在储存和