低氧诱导因子-1与肝癌的研究现状

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1、第28卷第2期广东医学院学报V01．28No．21962010年4月JOURNALOFGUANGDONGMEDICALCOLLEGEApr．2010[33]SanoT，LinH，ChenX，eta1．DifferentialexpresionofMMAC／microscopichemizygousdeletionisamajormechanismoflossofelk—PTENinglioblastomamultiforme：relationshiptolocalizationandpre&sionofFFENinu

2、vealmelanoma[J]．JClinOncol，2006，24(2)：prognosis[J]．CancerRes，1999，59(8)：1820．1824．288—295．[34]DepowskiPL，RosenthalSI，RossJS．LossofexpressionOfthe[36]XuX，YangH，HuoX．ExpressionandsignificanceofPTENinna·PTENgeneproteinproductisassociatedwithpEx3routcomeinbreastsop

3、haryngea1carcinoma[J]．LinChuangErBiYanHouKeZaZhi，Cancer[J]．ModPathol，2001，14(7)：672-676．2004。18(11)：658—659．[35]Abde1．RahmanMH，YmagY，ZhouXP，eta1．Highfrequencyofsub一低氧诱导因子一1与肝癌的研究现状郭日昌(综述)，包仕廷(审校)(广东医学院附属医院外科，广东湛江524023)提要：低氧诱导因子一I(HIF-1)是由两个亚基组成的异源二聚体体蛋白，其活性主要是

4、由a亚基的稳定性来调节。它在低氧条件下被激活，特异性地与靶基因的低氧反应元件结合，并诱导靶基因转录，提高肿瘤细胞的低氧适应能力，利于其生长、增殖、转移。其机制包括促进肿瘤干细胞的分化，调节肿瘤细胞的代谢，促进肿瘤新生血管形成，抗肿瘤细胞凋亡等。近年有许多关于HIF-1与肝癌及肝癌细胞的研究，本文综述了其与肝癌发生、发展和治疗的研究现状。关键词：低氧诱导因子一l；肝癌；肝癌细胞；综述文献中图分类号：R735．7文献标识码：A文章编号：1005—4057(2010)02—0196—03DOI：10．3969~．issn．

5、1005—4057．2010．02．040氧是机体新陈代谢和维持生存的必备要素，是细胞生命活构域，二者被抑制结构域分开。当HIF-a与HIF-IB形成二聚体动的基本前期。实体瘤生长到一定程度时，肿瘤对氧和营养物时反式活化结构域才起作用。质的消耗超过供给，可导致肿瘤微环境呈现低氧、低糖和低1．2功能酸⋯1，而肿瘤的快速细胞分裂和异常血管结构导致出现严重氧HIF是转录因子，对哺乳动物细胞中氧的稳定起重要作用，缺乏(低氧)部位，低氧诱导肿瘤细胞产生低氧诱导因子能通过刺激促红细胞生成素(EPO)和VEGF等的基因转录。而(H

6、IFs)，现就HIF与肝癌、肝癌细胞的研究现状作一综述如下。其转录产物可以通过促使红细胞生成和血管生成来增加氧的获得，也可以激活参与的葡萄糖的转用和代谢的酶基因表达，使细胞适应低氧微环境。此现象在肿瘤细胞尤其明显，不依赖1．1结构低氧的基础表达的HIF．1a即能诱导靶基因转录，HIF-I还能HIF-1是Semenz~a等_2J于1992年发现的，他们在低氧的肝反式作用于抗增殖基因和促凋亡基因(例如NIX、BNIP3及细胞癌细胞株Hep3B细胞的提取物中发现的一种蛋白，其能特IGFBP3)，以利于肿瘤的生长l引。异性地

7、结合促红细胞生成素(EP0)基因增强的寡核苷酸序列，1．3调节机制和信号通路命名为HIF-1。通过纯化发现其为两个亚单位组成的异源二聚在正常条件下HIF—la的调节是氧依赖的降解过程。体，一个是120kD的a亚单位和一个是9l／93／94kD的B亚单Maxwell等lJ首先证实肿瘤抑制蛋白Ⅵ{L(VonHippe1．Lindau位，两者均为真核细胞转录因子bHLH(碱性螺旋环螺旋)一PAStumoursuppressorprotein，pVHL)结合，pVHL具有E3泛素化(PER、ARNT、SIM)蛋自家族成员。a

8、和B亚基均包含bHLH蛋白酶活性，pVHL与HIF'Ia一旦结合就会募集ElonginB、C、结构域、PAS结构域、羧基末端的反式活化结构域及人核信号。Cullin2(cul2)和RBX1形成功能性的Fj泛素一蛋白酶复合体，泛bHLH中的碱性区域介导与DNA结合，bHlH和PAS结构域则素化的HIF-Ia立即被265蛋白酶复合体结合并降解。该过