低氧诱导因子-1的病理生理及相关药物研究进展.pdf

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1、药学实践杂志2014年5月25口第32卷第3期JournalofPharmaceuticalPractice，Vo1．32，No．3，May25，20146·综述·低氧诱导因子一1的病理生理及相关药物研究进展冯世杰，马秀娟，宗英，毛煜，张晓冬，弓雪莲，张晓芳，陆国才(第二军医大学卫生毒理学教研审，上海200433)[摘要]低氧诱导因子一l(hypoxia—induciblefactors，HIF一1)是介导哺乳动物和人体细胞低氧适应性反应的主要核转录因子，是专一调节氧稳态的关键物质。HIF一1对胚胎的正常发育，软骨及骨的形成等多种生理过程起保护及促进作用

2、，也与肿瘤、糖尿病及其并发症等多种缺血低氧性疾病密切相关。HIF-l在这些疾病中的分子机制已成为目前的研究热点，笔者就HIF-1的结构特征、调控机制、生物学效用及在药物研发等方而进行综述。[关键词]低氧诱导因子一l；低氧反应原件；氧稳态平衡；活性调节；抑制剂[中图分类号]R73[文献标志码]A[文章编号]1006—01l1(2014)03—016l一06[DoI]10．3969／i．issn．1006—0111．2O14．03．O01Progressinpath0physi0lOgyandrelateddrugdevelopmentofhypoxia-i

3、nduciblefactor．1FENGShijie，MAXiujuan，ZONGYing，MAOYu，ZHANGXiaodong，GONGXuelian，ZHANGXiaofang，LUGuo(：ai(1)epartmentofHealthToxicology，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)[Abstract]Hypoxia—induciblefactor一1(HIF-1)isacriticalnucleartranscriptionalfactormediatingcella

4、daptiveresponsetohypoxiainmammalianandhuman．Itisthekeymediatorwhichmodulatesoxygenhomeostasisexclusively．Intheonehand，HIF一1canprotectandpromotekindsofphysiologicalprocesses，suchasembryonormaldevelopment，cartilageandboneformation．Intheotherhand，itisalsoinvolvedinlotsofhumandecease

5、swhichiscausedbyischemiaandhypoxia，suchastumor，diabetesanditscomplica—tions．ThemolecularmechanismsofHIF-1involvedinthesediseaseshavebecmnearesearchhotspotandsuchstudieswillprovidethenewtherapeuticmeansforthesediseases，recentnewdrugresearcheshavebeenfocusedonHIF一1relatedsignalpath

6、wayinhihitors，HIF一1activityinhibitors，HIF一1targetedtherapy，etc．[Keywords]hypoxia—induciblefactor一1；hypoxia—responseelement；oxygenhomeostasis；activityregulation；inhibitor1992年，Semenza等对经低氧处理的Hep3B细的活性起负性调节作用。HIFs家族中维持细胞氧稳胞株的核提取物进行电泳位移分析时，首先发现了低态平衡的主要分子是HIF一1，对HIF一1的研究也最多、氧诱导因子一1(h

7、ypoxia—induciblefactor一1，HIF一1)，随最深入。本文就HIF一1的结构与调控、生物学效应及后在1997和1998年又相继发现了HIF一2及HIF一3，相关药物研究进展作简要综述。目前认为HIF在体内可能存在一个家族。现已知的1HIF一1结构与调控HIFs家族成员HIF一1、HIF．2和HIF一3都是由低氧敏感的Ot亚基和构成性表达的13亚基构成的异源二聚1．1HIF一1结构特征HIF一1是由胞质内相对分子体，低氧均能诱导HIFs的转录、翻译及激活，在体内质量(Mr)为120000的Ⅸ亚单位和细胞核内Mr为结合目的基因的低氧反应原

8、件而发挥病理或生理作91000～94000的l3亚单位构成的异源二聚体转录用。其