光动力治疗恶性肿瘤机制作用的研究进展.pdf

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1、中华普通外科学文献（电子版）2011年2月第5卷第1期ChinArchGenSurg（ElectronicEdition），February2011，Vol5，No.1·59··讲座与综述·光动力治疗恶性肿瘤机制作用的研究进展陈育宾综述曹良启薛平审校光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）是指利用光敏剂和光产生的光动力学反应治疗肿瘤的一种保守疗法，历史悠久，最早可以追溯到三千多年前。直到19世纪，人们开始发现光动力具有治疗皮肤癌的作用；100年前，研究者观察到光联合某种化疗药

2、物可以诱发组织损伤；21世纪60年代，Lipson等[1]报道非毒性血卟啉衍生物（haematoporphyrinderivative,HPD）在肿瘤组织中有特异的堆积倾向；21世纪70年代，有研究者应用HPD和完全光照射治疗大鼠乳腺和膀胱癌，光动力应用于临床治疗恶性肿瘤才被真正的认识。近年来，随着医疗科技的发展，PDT广泛应用于临床，尤其针对恶性肿瘤的治疗，现将相关报道综述如下。一、光敏剂和PDT的基本原理PDT作为一种冷光化学反应，作用效果与所用光敏剂类型、照射条件、组织氧代谢状态、细胞类型

3、有关。光敏剂是影响PDT作用效果的重要因素，光敏剂在细胞内的结合位点决定了PDT的最初损伤部位。光敏剂有3种类型：血卟啉衍生物，目前上临床应用最广；前体氨基菊芋糖酸；间-四羟基苯二氢卟酚。具体作用原理是利用光敏剂分子接受特定波长（目前应用最多是630nm）的光能后通过光化学反应过程将光能转化为分子内能，在有氧条件下，产生多种活性氧物质、包oxygen氧（1o’）、氧自由基、羟自由基、过氧化氢等，从而对蛋白质、核酸和脂类大分子产生破坏作用，使细胞的结构和功能受到严重影响，促进细胞凋亡或导致死亡，而

4、起到治疗作用。PDT因其能相对特异地选择性杀伤肿瘤细胞，对健康组织损伤小，并发症以及毒副反应少，从而成为一项非常有前途的肿瘤治疗方法。二、PDT对恶性肿瘤的作用机制研究发现，目前公认的PDT治疗恶性肿瘤有3种主要的作用机制：①直接细胞杀伤机制。PDT通过光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，产生单线态或三重态氧，并通过其氧化作用来攻击细胞结构，导致细胞膜或蛋白质的氧化损伤，当氧化损伤的积累超过一定的阈值时，细胞便开始死亡[2]。②脉管损伤机制。肿瘤生长的营养来源主要是流经肿瘤组织的血管，因此破坏肿瘤

5、的血液供应可延迟肿瘤的生长。③免疫应答机制。PDT可激活机体的抗肿瘤免疫反应，这一过程是靠急性期蛋白、蛋白酶、过氧化物酶、活性氧等物质完成的。（一）PDT的直接细胞杀伤机制1.PDT调控肿瘤细胞凋亡：PDT的直接杀伤机制主要是通过caspases活化[3]和Bcl-2等抗凋亡蛋白的下调，诱导细胞凋亡活动[4]。在肿瘤细胞中，由于活性氧生成位置转移受到限制，光动力对组织的损伤与光敏剂最初在细胞中的位置是密切相关。虽然光敏剂可以在不同细胞器组织中任何位置累积，但主要还是在线粒体和内质网上。光敏剂在线

6、粒体的大量累积，可以快速诱导细胞的凋亡[5]，Ferri等[6]认为PDT后，最开始引起的变化是细胞色素C从线粒体中释放出来。应用HPD再用光辐射，细胞色素C立即从线粒体释放到细胞质中，然后引起caspases家族的活化，从而引起细胞的凋亡[7,8]。近来，PDT后Bcl-2家族的功能与线粒体的关系成为研究热点，Bcl-2家族有诱导凋亡和抗凋亡两种分子结构，Castelli等[9]和Moor[10]研究发现，在人体和实验室中，PDT引起Bcl-2家族抗凋亡活性的下调，这种下调有可能是与由与光动力

7、所产生的活性氧物质引起Bcl-2家族构象的变化或者氧化损伤有关。2.通过泛素-蛋白酶体途径调控肿瘤细胞：在真核细胞中，严格控制细胞内蛋白质降解的泛素-蛋白酶体，由泛素共轭系统和蛋白酶体组成[11]。泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasomepathway,UPP）对信号分子降解起着关键的作用，促进细胞周期和细胞黏附、增殖，诱导抗凋亡[12]。近来发现，UPP对许多短命功能蛋白质的降解和由于氧化损伤引起的反应蛋白降解起着关键的作用。由Ling等[13]研究发现，蛋白酶体抑制剂Bo

8、rtezomib在低浓度可诱导G2~M细胞周期停滞和细胞凋亡。Ranchod等[14]认为拖延蛋白酶体活性的抑制可能触发凋亡途径。可以设想PDT联合蛋白酶体抑制剂有可能引起蛋白酶体活性得到较长时间的抑制，UPPDOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2011.01.018作者单位：510620广州医学院第二附属医院肝胆外科·60·中华普通外科学文献（电子版）2011年2月第5卷第1期ChinArchGenSurg（ElectronicEdition），February2