治疗大肠癌的抗肿瘤新药.pdf

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1、第24卷第3期大连医科大学学报Vol.24，No.32002年9月JournalofdalianmedicaluniversitySep.2002!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!文章编号：1000-5676（2002）03-0215-04希罗达———治疗大肠癌的抗肿瘤新药孙婧华，张阳（大连医科大学第二临床学院肿瘤内科，辽宁大连116027）关键词：希罗达（Xeloda）；大肠癌（CRC）；5-氟尿嘧啶（5-FU）；疗效中图分类号：R979.1

2、文献标识码：B经过40余年的研究，5-氟尿嘧啶（5-FU）已以完整形式通过胃肠道，经过肝脏和肿瘤中三种酶成为治疗转移性大肠癌（CRC）的主要药物。为了提催化的一系列反应转化为5-FU。首先由肝脏中高其疗效，人们进行了无数次的努力尝试，包括生物的羧酸酯酶转化为5’-脱氧-5-氟胞嘧啶（5-调节剂的应用和治疗方案的调整。与单独静脉注射DFCR），然后在肝脏和多种实体肿瘤中高度表达的5-FU相比，延长其给药时间或采用甲酰四氢叶酸胞苷脱氨酶的作用下转化为5’-脱氧-5-氟尿嘧（LV）一类的药物进行生化调节，都提高了临床疗啶（5-DFUR），最

3、后由肿瘤组织中含量较高的胸腺效，但是随机临床试验和后期研究中，却未显示出有嘧啶磷酸化酶（dthdpase）转化为5-氟尿嘧啶（5-意义的临床生存效益。而且，在不降低疗效的基础FU），从而发挥抗肿瘤作用。随后，5-FU由双氢嘧上，大多数患者倾向于选择口服药物进行治疗。啶脱氢酶（DpD）转化为二氢-5-氟尿嘧啶为了使以5-FU为基础的治疗达到最佳疗效，（FUH2）而失去作用［3］。可见，每一个转化步骤在一种方法即发展口服的氟尿嘧啶衍生物，旨在可预肿瘤细胞中发生的特异性逐渐增加，这就降低了5测其动力学的基础上，将5-FU运送到靶细胞，使-F

4、U对正常组织的作用，增加了肿瘤组织中5-靶细胞与5-FU的持续接触成为可能，同时避免静FU的含量，理论上必然导致全身毒副反应的降低脉给药，并在药物剂量的选择上有很大的余地［1］。及抗肿瘤作用的提高。为了找到疗效和安全性较注射用5-FU都有Reigner等人以1.25g／m2的剂量进行Xeloda明显提高的口服氟尿嘧啶衍生物，第一类前体药物临床药代动力学方面的研究。口服后，Xeloda迅速是5-DFUR（5’-脱氧-5’-氟尿嘧啶），它可以使在胃肠道内大量吸收，达到峰浓度的时间（!）为2max5-FU在肿瘤中优先积聚。但它伴有严重的胃肠

5、h，血浆药物峰质量浓度（!max）为3!4mg／L，并且道毒性。该分子的进一步修饰就产生了卡培他滨即消除半衰期（!1／2：0.55-0.89h）较短。药物原形及希罗达（Xeloda），一种相对惰性的前体药物，仅伴随其代谢产物几乎完全在尿液和粪便中排出。血浆中有较轻微的胃肠道毒性反应［2］。氟尿嘧啶浓度质量非常低（：0.22!0.31mg／L，!maxAUC：0.461!0.698mg·h-1·L-1）。生成的氟尿!药代动力学嘧啶的!与亲代化合物的相似。大肠癌与周围正1／2希罗达（N4-戊氧基碳酰-5’-脱氧-5-氟常组织中氟尿嘧啶质量

6、浓度的比较证明Xeloda优胞嘧啶），是一种新型口服氟嘧啶氨基甲酸酯盐，它先在大肠癌组织中转化为氟尿嘧啶，质量浓度差为"收稿日期：2002-11-15；修回日期：2002-01-23。""作者简介：孙婧华（1976-），女，大连人，主治医师，硕士。216大连医科大学学报第24卷3.2倍（!=0.002）。尽管肝脏中氟尿嘧啶质量浓度5-FU／5-DFUR仅为0.09，较~Ct116模型中的足以发挥抗肿瘤作用，这种差别却不存在于肝脏转5-FU／5-DFUR低23.8倍。故耐药机制可能是移癌中。Xeloda在肿瘤中的优先转化可以用关键酶肿瘤

7、中dthdpase的含量不足以将5-DFUR转化胞苷脱氨酶和dthdpase活性的不同解释。与其他为5-FU［。5］同时，在另一个对24个人肿瘤异体移细胞毒性药物一样，Xeloda及代谢产物5-DFUR植模型的研究中，Xeloda与5-DFUR、UFt和5-和5-FU的药物动力学参数在不同患者中有很大FU相比，治疗剂量范围更广泛，并拥有更广的抗肿的变化（27%!89%），并可能直接导致了Xeloda代瘤谱（18／24）。异体移植物对Xeloda的敏感性与肿谢过程中酶活性的多变性。重复给药后，Xeloda和瘤的dthdpase活性相关。

8、而在对Xeloda耐药的异5-FU的前体药物5-DFCR，5-DFUR并未在血体移植模型中，dthdpase催化5-DFUR转化为5浆中显著累积。在长期口服过程中，氟尿嘧啶血浆-FU的过程同样受阻［6］。可见，Xelod