抗肿瘤药物研究及新药筛选

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1、抗肿瘤药物研究及新药筛选提纲一、化疗药物的发展二、肿瘤的药物治疗三、抗肿瘤药物筛选及评价P4、体外抗肿瘤活性试验五、体内抗肿瘤活性试验一、化疗药物的发展•近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。•50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了发展。•60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药己发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。•70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。•80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。•90年代新抗癌药进入临床，多

2、药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。二、肿瘤的药物治疗1、细胞毒类抗肿瘤药a、拓扑异构酶抑制剂原理:真核细胞DNA拓扑异构酶I(TopoI)是生物体内及其重耍的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶I已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑昇构酶1抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。代表药物：喜树碱类化合物对S期的毒性作用，这一作用需共价Topol-DNA复合物的形成和DNA复制。Topol抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。b、胸苷酸合成酶抑制剂原理：胸苷酸合成

3、酶(TS)把单磷酸脱氧尿嘧啶(DUMP)转换成巾磷酸胸腺嘧啶(TMP)，在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重耍冇效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。代表药物：培美曲塞它是一种结构上含有核心为毗咯嘧啶基闭的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苻酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核ff酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合

4、成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用吋1X1。C、铂类抗肿瘤药物原理:铂络合物产生抗肿瘤活性的原凶，是由于其与肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。代表药物：顺钔和奥沙利钔2、以细胞信号转异分子为靶点的抗肿瘤药物a、蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂原理:PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使K残基磷酸化，从血激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和

5、分化。代表药物：依马替尼依马替尼-•种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸激酶。它能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白血病细胞的增殖井诱导其凋亡。b、表皮生因子受体酪氨酸激酶抑制剂原理：通过扩散进入肿瘤细胞，与EGFR的胞内段激酶结合区结合，从而抑制EGFR受体的磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，发挥抗肿瘤作用。代表药物：吉非替尼研究表明吉非替尼的作用通过上调P27KIP1和P21CIP/WAF1的表达，异致细胞G1期限滞或诱导细胞凋亡。C、法尼基转移酶抑制剂原

6、理：法尼基转移酶是近年來发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼基转移酶活性，阻止Ras蛋白的活化，可以冇效地抑制肿瘤细胞的增殖代表药物：替匹法尼3、肿瘤新生血管生成抑制药物原理：原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA抑制剂），是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。代表药物：angiostatin和endostatinAvastinEndostatinAT直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的墙生；_x000B_可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成；_x000B_

7、可抑制VEGF等血管生K:因子，从而抑制内皮细胞的增殖与肿瘤的生_x000B_可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl,促使血管内皮细胞凋亡加速。4、肿瘤耐药逆转剂原理：根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)柯大类。前者只对诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤(MTX),5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一种独特的广谱耐药现象。许多天然来源的抗肿瘤药物如秋水仙碱、紫杉醇等及蒽环类抗癌抗生素如阿霉素、柔红霉素