原料药的重结晶和分离.pdf

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1、21–22April2014,Shanghai原料药的重结晶和分离讲演人:魏恒旭公司:GSK原料药的重结晶和分离Scope范围•Scopeofpresentation(讲演的范围)–“Awareness”onsomebasicsofcrystallisationtheory(结晶的基本理论)–ScaleupinAPImanufacture.(工艺放大)•Content(内容)–Scopeofcrystallisation(结晶)–Basicdefinitions(基本定义)–Someprincipleofcontrolling

2、crystallisation(控制结晶的基本原理)–Scaleupofcrystallisation(结晶的放大)–Isolation,filtration,washing(分离,过滤,清洗)ScopeofCrystallisation结晶的范围•CQA(关键质量属性)–CrystallisationforPurification(结晶纯化)–Byfirstintentcrystallisingthedesiredsolidphase(polymorph,solvate)(首先结晶得到所需的固态(多晶型物,溶剂化物)–Byf

3、irstintentcrystallisingtherequiredPSDsuitablefordrugproductformulationandbioavailability(首先结晶得到所需的颗粒度以适合药物制剂达到应有的生物利用度).–Crystallisingtherequiredparticlehabitsuitableforpostprocessesandformulation结晶得到所需的粒子的习性以适合药物制剂的工艺和生产.•Otherstoconsider(其他应考虑的)–Yield(产率)–Cycletim

4、e(crystallisation,filtration,washing)生产周期(结晶,顾滤,清洗)–Greensolvent(绿色的溶剂)Solubilitycurve(溶解度曲线)•溶解度是一个热动力学的性质,代表着溶质和溶剂的平衡.此时溶液是饱和的.可发生结晶,晶体生长浓度过饱和溶质将溶解不饱和TemperatureSupersaturation过饱和•过饱和不是个平衡状态,实际的溶质的浓度大于饱和时的浓度,过饱和溶液是亚稳定的,将产生结晶)过饱和现在的浓度C平衡时的浓度C*•产生过饱和的方法–冷却过饱和•改变平

5、衡浓度–加反溶剂•溶解度改变浓度–溶剂蒸发•增加现有浓度温度晶核形成和亚稳区的宽度(MSZW)•亚稳区的宽度是溶解度和晶核形成曲线之间的区域晶核形成溶解度不稳定区域MSZW浓度晶体增长不饱和温度晶核形成•晶核形成是动力学的作用,受多重因数影响,如饱和时的温度,过饱和产生的速度.混合,纯度等)初级晶核形成二级晶核形成原晶体的存在(磨损,表面晶核形成,开始增长,初始育种)均相晶核形成异相晶核形成从自身(自身种晶)•灰尘,外来晶种•由如反应釜壁或搅拌棒的表面二级晶核形成同样的结果,很难预测增长的缘由.................

6、.......................................................破损流体流向最常见的原因是相当高能量冲击晶体和晶体二级晶核形•不是所有的碎片能生存，以同样的速度增长.•二次成核速率取决于:–过饱和度（体积和地方）-影响生存的大小.–设备的搅拌速度，几何形状。–晶体的浓度，溶液的粘度.–杂质.MSZW晶核形成和亚稳区的宽度MSZW均相晶核形成异相晶核形成浓度二级晶核形成温度•从均匀的二次成核必要的能量减小晶体增长•自由能最小化的驱动（如成核）•增长速率取决于:–增长的动力(过饱和)–

7、温度–物质传输–晶体表面的性质–纯度(杂质阻止晶体生长)生长条件与晶体形状的改变在不同的过饱和度下扑热息痛生长形态*快速增长慢速增长•一种晶体的各面有不同的增长率，这取决于过饱和水平•晶体性状是由增长最慢的面决定.•快速增长的面会消失.*Finnie,S.D.;Ristic,R.I.;Sherwood,J.N.;Zikic,A.M.J.Cryst.Growth1999,207,308–318.结块孪晶•主要的结块–来自晶体通过多重孪晶生长或枝晶生长–孪生是一个经常改变取向的晶体结构中的单晶体形成的区域枝晶孪晶二次结块•二次结块

8、–粒子碰撞从而形成聚集体,由于过饱和水平形成聚块.控制结晶•过饱和程度对以下产生重要的影响:–成核（主要/次要的成核和产生不需要晶型的成核）–晶体生长，也对粒子的形状–结块•因此在结晶过程中的对过饱和度的控制将会更好地控制粒子的大小,晶形,晶体的形状.–加晶种被用来控制结晶