乳腺癌侵袭与转移-PPT.ppt

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1、150729乳腺癌的侵袭与转移前言乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快我国上海发病率最高乳腺癌多发女性，男性少见20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发40～60岁，尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。乳腺癌发病的高危因素1、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于55岁2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、40岁未孕3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关4、产次：产次和发病率呈负相关5、家族史：3－8倍于正常人群6、其他：肥胖与饮食

2、，电离辐射，药物等一、肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。乳腺癌的转移途径1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%

3、向同侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转移。3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的转移部位在肺、骨、肝乳腺癌的侵袭和转移途径SharonFMcGeeetal.EMBORep.2006;7:1084-1088乳腺癌的转移途径模型乳腺癌平行转移模型二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制促进侵袭与转移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵袭与转移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-钙黏素KiSS-1表皮生长因子受体（EGFR）家族表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶

4、受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。EGFR家族有4个结构相似的受体分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜内区跨膜区膜外区EGFR的配体表皮生长因子（EGF）转化生长因子α（TGFα）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。EGFR信号通路及放疗与化疗作用MukeshK.Nyati,etal

5、.NatureReview2006;6:876–85.配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游信号通路巨噬细胞通过EGFRY1086,c-Src,Erk1/2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭Oncogene(2014)33,2123–2133体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的侵袭入侵体内Oncogene(2014)33,3784–3793蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJ促进乳腺癌细胞侵袭和转移Oncogene(2015),1–12DEP-1/PTPRJ是一种酪氨酸磷酸酶

6、受体蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。许多确定的基质是生长因子受体,DEP-1删除和/或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌。然而,在内皮细胞中，DEP-1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子,表明它可能调解乳腺癌侵袭性,就像其他Src家族激酶一样。EGRF抑制药物酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,小分子结构使其能轻松地进入细胞内。曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与

7、HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。血管生成——肿瘤转移关键步骤VEGF家族及其配体和受体肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制血管新生过程与因子调控NormalTumor肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏芽生式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology 2007,8, 464-478血管源性和套叠式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology 2007,8

8、, 464-478VEGF与血管新生6NatureReviewsDrugDiscovery 2007,6,