木脂素类天然产物的结构.ppt

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1、木脂素类的结构修饰和改造一、药物研究概况创新药物的研究概况J.Nat.Prod.2007,70,461-477.1、“B”：生物制剂，由多于45氨基酸残基2、“N”：纯粹来源于天然产物的药物3、“ND”：由天然产物衍生的半合成药物4、“S”：完全来源于通过随机筛选的全合成和优化的药物5、“S*”：通过全合成生产，但是药效母核来源于天然产物的药物6、“V”：疫苗创新药物（1981－2006）11841184974小分子药物（1981－2006）抗肿瘤药物（1940－2006）175抗肿瘤药物（1950－2006）157二、

2、木脂素类化合物药物研究概况木脂素类化合物是多样性十分显著的一类天然产物木脂素类化合物活性显著，作为先导物已经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍生物，联苯双酯等木脂素骨架:1、木脂素骨架结构裂环木脂素骨架:去甲基或去芳基木脂素骨架:新木脂素骨架:新木脂素骨架:去甲基或去乙基新木脂素骨架:氧新木脂素骨架:倍半新木脂素骨架:双新木脂素骨架:芳香环上的取代基和取代类型：2、木脂素类化合物的活性概况抗肿瘤抗病毒肝脏保护中枢神经抑制血小板活化因子（PAF）受体结合类激素活性抗真菌、抗病原虫毒鱼、沙虫三、木脂素类结构修饰改造实例和进展修

3、饰改造的目的1、构效关系、作用机制、活性位点2、增强活性3、降低毒性4、改善吸收分布5、改善代谢特性6、改善制剂修饰改造的基本思路1、功能团的改变2、结构骨架的改变3、药效团的改变4、与计算机药物分子模拟设计结合（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造呼吸道刺激毒性（1）4位羟基的构型对活性影响不大（2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用（3）4位去甲基能增强活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成衍生得到600多个衍生物（20多年）（6）糖单元的4和6位

4、与醛的缩合产物，在应用上使得该类化合物取得突破。1、已上市的鬼臼毒素改造物Toxicon,44,2004,441.2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副作用（1）鬼臼毒素的作用机制：通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用，抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：通过抑制在DNA复制中必需的解链酶—DNA拓扑异构酶II，致使前有丝分裂阻滞在细胞周期的后S期。它们能够结合形成DNA－药物－蛋白质（酶）复合物，并使其稳定，防止DNA双链断裂的续结，致使细胞死亡。（3）副作用：骨髓抑制导致的贫血、对正

5、常细胞的毒性导致的脱发、呼吸道的紊乱；耐药性的形成。3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况4、A环修饰改造形成氮杂环J.Med.Chem.1996,39,1396.13和14对拓扑异构酶II的抑制活性很小4、A环修饰改造活性降低IC50：2.3-23.3M；较鬼臼毒素降低2－3个数量级Org.Lett.,2002,4,3187.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.5、C环修饰改造5、D环修饰改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响C9取代基的自由旋转也对细胞毒活性和

6、选择性有较明显的影响芳香萘衍生物活性低C9烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失IC50(M)：缩醛和酯衍生物0.63内脂衍生物0.013–5烯衍生物0.22–2.3其它0.63–205、D环修饰改造IC50M：亚胺衍生物0.002–4.5肟衍生物0.22–2.27腙类衍生物0.0039–1.9肟衍生物使得选择性丧失一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性6、B和D环修饰改造IC50:0.10–10.4M6位甲氧基化后较母体化合物活性降低7、C和D环的修饰改造IC50：0.3–2.5M含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低

7、，选择性丢失总体C9醛基较醇活性强J.Org.Chem.1995,60,3938.串接Pummerer-Diels-Alder反应序列8、A、C－E环的修饰改造双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化J.Org.Chem.2005,70,2667.9、E环的修饰改造多杂环体系活性减弱后丢失9、E环的修饰改造IC50(M)):邻二醌活性丢失喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持乙酰化衍生物0.11–8.6610、C－E环的修饰改造J.Med.Chem.2001,44,180.E环取向-(3)to(8)：降

8、低100倍.E环少1个甲氧基(9和7)：降低100倍.A环被2个甲氧基取代(3和9)：降低10倍.7位脱取代和D环羰基还原：增加30倍.7位脱取代和D环羰基还原：多药耐药敏感性增加2－5倍.J.Org.Chem.2002,67,9456.11、环系的修饰改造方法过渡金属催化的环系修饰方法12、功能团与活性的关系和影响