抗胆碱酯酶药总论.ppt

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1、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药1第1节胆碱酯酶真性胆碱酯酶胆碱能神经末梢突触间隙神经元红细胞对Ach特异性高假性胆碱酯酶神经胶质细胞血浆肝、肾、肠对Ach特异性低可水解琥珀胆碱23新斯的明抑制胆碱酯酶的过程4有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶的过程5通过抑制胆碱酯酶,使ACh增多,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂第2节抗胆碱酯酶药二、难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类6新斯的明（neostigmine）季胺类化合物；抑制AchE。1．主要作用和用途（1）兴奋骨骼肌作用强:•抑制AchE•直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体•促进运动神经末梢释放Ach7主要用于重症肌无力症,

2、Ach受体，口服给药,作用持续2~4h,治疗筒箭毒碱中毒,手术后去箭毒化。（2）兴奋平滑肌作用强,尤其胃肠和膀胱平滑肌,用于术后腹气胀和尿潴留.（3）引起心率减慢,传导减慢.用于阵发性室上性心动过速.8过量：胆碱能作用所致；恶心、呕吐、腹痛；肌肉颤动,过量可引起“胆碱能危象”（依酚氯铵可用来鉴别。）措施：减量或用阿托品对抗。禁忌：机械性肠梗阻、尿道阻塞、哮喘、帕金森氏症,心绞痛2.不良反应和禁忌症9●系叔胺类药物，易通过血脑屏障，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制中枢●选择性作用差,毒性大●主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine

3、）10●毒扁豆碱与毛果芸香碱的比较：1.毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。睫状肌收缩可引起头痛。毛果芸香碱10-15min起效,维持4-8h毒扁豆碱5min起效,维持24-36h2.毒扁豆碱水溶液不稳定,见光易氧化成红色,使疗效减弱,刺激性增大3.机制不同11他克林：抑制中枢CHE活性治疗阿尔茨海默病肝脏毒性12化学名为四氢氨基吖啶（THA），由美国Warner-Labmert公司推出。1993年9月获得批准。是美国FDA第一个批准上市的治疗AD药物。1995年世界范围内销售额达5100万美圆。属非选择性可逆性chE抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢ch

4、E活性，并能增加Ach与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善AD病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。他克林（tacrime）胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗13日本卫材公司开发，1996年11月被美国FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢c

5、hE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。没有肝脏毒性，每天用药1次。（他克林4次）多萘哌齐（donepezil）又名aricept、E—2020141999年，美国FDA批准的第三个上市药物；属新型假性不可逆中枢chE抑制剂，耐受性好，肝毒性小，对各类痴呆患者均有效。能改善认知能力及日常生活综合能力。重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）又名exelom15是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来的生物碱。军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的石

6、杉碱甲片（哈伯因），1994年批准生产。中科院上海药物所研制，上海医科大学红旗制药厂生产的又名双益平，1996年获得二类新药批准。属可逆性强效chE抑制剂。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性chE抑制作用是他克林的180倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见明显毒性作用。石杉碱甲（Huperzime）16加兰他敏（galanthamine）可逆性chE抑制剂。可透过血脑屏除，提高中枢chE水平，改善实验动物和人的记忆能力。国外学者用随机双盲法证实，对AD患者有一定的治疗作用。美曲磷脂（Metrifonate,敌百虫）1952年拜尔公司开发，1990年开始用于

7、AD。庚基毒扁豆碱(eptastigmine)意大利，毒性为毒扁豆碱的1/60，长效，易于通过BBB。NIK-247(amiridine)FuperdinAZifrosilone17X：烷氧基、烷硫基或卤素等PY：O或SROOR’R，R’：烷基二、难逆性胆碱酯酶抑制剂——有机磷酸酯类YHX工业：增塑剂农业：敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、对硫磷和内吸磷军事：沙林、梭曼、塔朋医药：异氟磷、乙硫磷（缩瞳药）；敌百虫18有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合,生成磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力