抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

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1、第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶第二节抗胆碱酯酶药第三节胆碱酯酶复活药1第一节胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)也称为真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能末梢突触间隙，是体内乙酰胆碱（Ach）迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对Ach的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。2AchE水解Ach的过程AchE的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与Ach分子的羰基以共价键形式结合

2、，形成Ach-AchE复合物。Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，酶的活性恢复。3胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程的示意图4第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药能抑制AchE，使胆碱能神经末梢释放的Ach免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）5一、易逆性抗胆碱酯酶药代表药为新斯的明与AchE结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，但较有机磷酸酯类为短。6

3、新斯的明抑制胆碱酯酶过程的示意图7【药理作用】新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱；对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强；对骨骼肌的兴奋作用最强，因为该药除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而加强了骨骼肌的收缩作用。8【临床应用】1、重症肌无力2、腹气胀和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、肌松药（筒箭毒碱）过量中毒的解救9【不良反应】过量引起“胆碱能危象”，表现为M样和N样作用。10同类药物主要有：吡斯的明（pyridostigmine）：与新斯的明比较，口

4、服吸收好，作用稍弱但维持时间较长。主要用于重症肌无力和手术后腹气胀和尿潴留。毒扁豆碱（physostigmine，依色林eserine）：与新斯的明比较，中枢作用较强，可作为中药麻醉时的催醒药。现主要局部滴眼用于治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性大。依酚氯铵安贝氯铵（酶抑宁）加兰他敏他克林：抑制中枢AchE活性，主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）的治疗。11有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生

5、杀虫剂。如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏和内吸磷等。有些还用作战争毒气，如沙林、梭曼和塔崩只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷等发挥缩瞳作用。二、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类12【中毒机制】与AchE牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AchE失活，导致Ach在体内大量堆积，引起一系列Ach中毒的症状。若不及时抢救，酶在几小时内“老化”，此时，胆碱酯酶复活药不能恢复酶的活性，必须等待新生的AchE出现才有水解Ach的能力，此过程需15-30天。因此一旦中毒必须迅速抢救。13有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图14[中毒表现

6、]1、急性中毒轻度中毒者，以M样症状为主；中度中毒者，可同时有M样和N样症状；严重中毒者，除M样和N样症状外，还可出现中枢神经系统症状。15急性中毒症状M样症状：表现为缩瞳、流涎和出汗，呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛腹泻等，小便失禁，心率减慢、血压下降。N样症状：神经节兴奋时，眼、腺体、胃肠道以胆碱能神经占优势，表现为M样症状；心血管系统和呼吸道平滑肌以肾上腺素能神经占优势，表现为心收缩力加强、血压上升、支气管痉挛。骨骼肌兴奋时，肌束颤动，严重者出现肌无力，甚至因呼吸肌麻痹而死亡。中枢症状：表现为兴奋、不安、谵语、全身抽搐，过度

7、兴奋转入抑制，出现昏迷。当血管运动中枢受抑制时，引起血压下降；呼吸中枢麻痹时，出现呼吸停止。162、慢性中毒长期接触农药引起慢性中毒。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗，偶有肌束颤动和瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。17[急性中毒的治疗]一般处理：清除毒物，洗胃、导泻等对症治疗1、用阿托品解除M样症状和部分中枢症状，要及早、反复、足量应用。2、对于N样症状，须及早合用胆碱酯酶复活药氯磷定等。3、其它对症治疗措施18第三节胆

8、碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用药物有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。19碘解磷定（pyraloximemeth