sCD163与儿童脓毒症及严重脓毒症关系研究.pdf

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1、1.前言2005年儿科危重症医学杂志(PediatricCriticalCareMedicine,PCCM)上颁布了小儿脓毒症的诊断标准，脓毒症(Sepsis)是继发于感染的全身性炎症反应综合症(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)，在脓毒症基础上，出现器官功能障碍、低[1]灌注或低血压称作为严重脓毒症。尽管新型抗生素不断问世、器官支持技术显著提高，脓毒症及严重脓毒症病死率仍居高不下，依然是ICU中患者死亡的首位原因[2-3]。流行病学调查显示，每年欧洲和美国死于脓毒症

2、超过35万人，治疗费用高达250亿美元。每年全球有超过1800例严重脓毒症病例，且患者数目每年以1.5%速度递增[4]。儿童近年研究资料显示，美国大约有42000例/年儿童发生脓毒症，病死率约为[5]100％。英国大约1000例/年<4岁儿童因患严重脓毒症收住儿童重症监护室[6]（pediatricintensivecareunits，PICU），病死率约为20％。2009年WHO资料显示，[7]全球新生儿脓毒症病死例数高达100万/年，抗生素治疗后病死率为5％-60％。我国[8]刘娟等对2008年1月1日-2008

3、年12月31日北京儿童医院PICU脓毒症/严重脓毒症的发病情况进行单中心调查显示,脓毒症及严重脓毒症现患率分别为26.2%及19.1%；严重脓毒症住院病死率21.2%，90d病死率30.8%，严重脓毒症住院时间显著长于PICU中其它危重病，治疗费用是PICU危重患儿总体水平的1.5倍。脓毒症给个人、家庭、社会带来了巨大的负担。监于脓毒症的发病率高、死亡率高、治疗费用高的挑战，从九十年代起，人们开始对这一临床综合征开始给予越来越多的关注。脓毒症早期研究重点集中于过度[9]的全身性炎症反应,，但抗炎治疗并未取得满意疗效。

4、1996年Bone等提出脓毒症可能存在SIRS及相对应的代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS)两个时相，早期主要表现为SIRS，继之抗炎细胞因子(如IL-10、TGF-B等)大量产生以拮抗过度产生的致炎症细胞因子，同时因致炎症细胞因子合成减少或消耗降解而降低，从而导致CARS，引起免疫抑制或免疫麻痹。因此，早期治疗采取抗炎为主，后期则改为免疫刺激疗法。但依上述理念进行中后期免疫刺激治疗迄今临床并未得到循证医学支持，而脓毒症早期抗炎治

5、疗几乎均以失败告1终。随着对脓毒症研究的深入发现,严重感染及脓毒症时促炎/抗炎反应（或促炎/抗[10]炎细胞因子）开始即同时存在，两者消长决定病情的演变及进展。过量炎症介质的生成，患者处于SIRS状态，可导致组织或者器官的损伤；但抗炎占优势，即进入CARS阶段，则发生免疫抑制，表现为“免疫麻痹”(immuneparalysis)，临床特征为病人抵抗力下降，不能有效的清除入侵机体的微生物，出现严重的二重感染，脓毒症持续进展，最终引起多器官功能衰竭，甚至死亡；保持炎症及抗炎反应两者平衡[11]很重要。不同病情程度的脓毒症

6、患者促炎和抗炎细胞因子的表达存在着明显差异，且免疫状态不同。脓毒症时主要表现为炎症反应的持续激活，而重症脓毒症时[12]抗炎症因子表达明显增加。Pachot等研究发现，脓毒症患者早期的炎症介质IL-l和抗炎症介质IL-10的血清浓度均明显增高，但随着病情进展，IL-10浓度逐渐上升，[13]与病情严重程度呈正相关。国内宋振举等研究亦发现，脓毒症早期患者炎症和抗炎症介质TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10均明显升高，抗炎介质IL-10浓度与患者病情严重度及预后相关。机体炎症反应和免疫功能紊乱被视为脓毒症和MODS

7、发生和发展的中心环节。[14]免疫抑制是脓毒症的重要特征，是导致脓毒症患者高死亡率的重要因素之一。研究表明对处于CARS状态的脓毒症免疫抑制患者进行免疫增强治疗可提高患者生存[15]率。及时、准确地判定脓毒症患者的免疫状态，探讨不同病情程度的脓毒症患者免疫反应的变化特点和规律，根据免疫状态进行“个体化”的免疫调节治疗，是近年[16]来脓毒症研究的热点。脓毒症免疫功能紊乱涉及炎症介质向抗炎介质漂移及淋巴细胞、树突状细胞凋[17]亡增加引起细胞体液免疫功能抑制有关。目前已经证实的参与脓毒症炎症反应的炎症介质主要有TNF-

8、α、IL-l和IL-6；抗炎症介质主要有IL-4、IL-10和IL-13等。sCDl63是新近发现的抗炎反应介质，是CD163的可溶性形式，最初是作为游离血红蛋白-珠蛋白复合体清除受体而被认识。但近年来研究显示，机体发生感染、脓毒症、肿瘤、自身免疫性疾病等引起巨噬细胞活化时，血清sCDl63分子表达明显[18]增高，成为巨噬细胞活化的血清学标志