酶型纤溶酶原激活物受体研究进展.doc

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1、尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展禽萎蚕9其它专题综述？国外医学临床生物化学与检验学分册200生箜將塑尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展211李洪钧.综述，杨仁池，韩忠朝审校(中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所，天津300020)摘要:尿激酶型纤溶酶原激活物受体(u-PAR)是细胞表而的一个多功能的受体，它在肿瘤细胞侵润，血管新生等一些病的生理过程中起重要的作用.本文就近年有关的研究进展进行综述.关键词:尿激酶型纤溶酶原激活物受体;尿激酶型纤溶酶原激活物;肿瘤侵润;血管新生中圈分类号:Q556.9文献标识码:A文章编号:1006—3730(2003)04

2、—021卜02尿激酶型纤溶酶原激活物受体(U-PAR)是细胞表而的一个多功能的受体.u—PA(尿激酶型纤溶酶原激活物)和u-PAR系统可能在一些生理过程中起重要的作用，包括局部纤溶，血管新生，肿瘤侵润，炎症，基质重构等.u・PA与u-PAR结合提供细胞局部纤溶功能，它激活细胞表而结合的纤溶酶原转变成纤溶酶，纤溶酶继而降解基底膜成分，另外纤溶酶可以激活其它基质降解酶，例如金属蛋白酶等.u-PAR除以上功能外，还可介导u-PA细胞内信号转导侧如增殖，趋化，粘附，迁移和分化等.所以减少细胞表面结合U—PA和抑制u-PAR表达可显示出抑制血管新生，肿瘤生长及细胞表而纤溶

3、酶激活的功能.1u-PAR结构u-PAR为尿激酶受体，相对分子质量为45000〜55000,属于Thy/Ly-6超家族,u-PAR在ser282和Gly283位点处以糖基化磷脂酸肌醇(GP1)锚定形式结合在细胞膜表而，但其竣基端不具有跨膜序列.u-PAR由大约90个氨基酸的3个同源结构域组成.u—PAR氨基端区(Dl)87个氨基酸是u-PA氨基端(ATF)结合的部位，与u-PA有高亲和力.u-PAR在许多正常组织和多种肿瘤细胞表面表达，成熟中性粒细胞，嗜酸粒细胞，单核细胞，血管内皮细胞及活化的T细胞均表达U—PAR.恶性上皮细胞癌，例如胃肠道癌,膀胱癌等持续高表

4、达u-PAR.在第五次国际白细胞分化抗原会议上U—PAR被命名为CD87.从纤溶酶原产生一个象血管抑素样的片段.实验证明MMP-3可以通过降低激活纤溶酶原而下调与细胞有关的纤溶酶活性，而不影响细胞结合的u—PA活性.MMP-3也可以水解抗纤溶酶(a—AP)一主要生理性纤溶酶抑制剂，从而促进纤溶酶介导的蛋白酶解J.2.2u—PAR在细胞表面为玻连蛋白提供一个附着位点并改变整合素的功能.细胞表面的u-PAR和整合素形成复合物通过玻连蛋白与u-PAR结合而促进细胞粘附于玻连蛋白，所以u-PAR起始的细胞粘附于玻连蛋白需要以u-PAR与整合素形成复合物为基础•用与u-P

5、AR结合的多肽打断u-PAR/整合素复合物的形成可阻止细胞粘附于玻连蛋白，并恢复细胞对纤连蛋白的正常粘附功能.因此整合素配体的特性和粘附功能是通过u-PAR的功能而改变的.2.3u—PA结合u—PAR可起始信号转导以利于细胞迁移U—PAR与大多数其他GPI锚定蛋白一样，在与u-PA等配体结合后不需u-PA的酶解部位能够向细胞内传递信号，结合PA的u—PAR集中在局灶性粘附激酶(FAK)存在部位，在整合素及小窝蛋白的协助下，激活FAK,Src家族激酶,Paxillin和Glycoprotein130来传递信号，并通过骨架蛋白，肌动蛋白促进细胞迁移.现在实验证明配体

6、诱导整合素小体在整合素激活,促进小凹蛋白寡聚化，导致Src激酶的激活和释放，起始整合素信号传导这一过程中是一个重耍环节,u-PAR的存在可促进这一过程,u-PAR,整合素和小凹蛋白形成一个互相依赖的功能复合物，促进整合索连接小凹蛋白的信号传导L6].2u-PAR的生理功能3PAI-I对u-PA和u-PAR系统的调节作用u—PAR在大多数迁移的细胞表面表达，它位于与细胞外基质相接触的部位,与一些整合素，小窝蛋白(caveolin)M连蛋0(vitronectin)W关L]J.PA对细胞具有趋化性，趋化反应需要细胞表面的u-PAR.可溶形式u—PAR直接结合象基质形

7、式的玻连蛋白，这表明u-PAR在细胞粘附，迁移及蛋白酶解中起重要作用LzJ.2.1u—PAR结合u-PA在细胞表面提供一个酶解位点蛋白酶可分解细胞外基质为细胞迁移创造条件.u-PAR和纤溶酶原都结合在细胞表面,u—PA结合细胞表面u—PAR后易于活化，进而使纤溶酶原活化为纤溶酶，结合状态的纤溶酶不易被a—抗纤溶酶所抑制.结合状态的纤溶酶除降解纤维蛋白外，还可以直接水解大分子糖蛋白，并激活胶原酶，以利于细胞迁移，扩散.实验证明U—PA结合U—PAR加速纤溶.u・PA通过U—PAR信号转导的途径上调它在内皮细胞和单核细胞上的表达J.血小板通过在其表面的u—PA与内皮

8、细胞上u—PAR相互作用