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1、恶性黑素瘤治疗进展二五一医院 赵增虎概论恶性黑素瘤(ｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ)是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。发病率为全身恶性肿瘤的1%～2%,其恶性程度高,预后差,大多数患者在10年内死亡。早期诊断及正确处理对预后有重要意义。浅表性黑素瘤患者的5年存活率接近100%,而肿瘤厚度>3ｍｍ的患者5年存活率不足60%,皮肤病医师应引起足够的重视。临床分期现行美国癌症联合会ＡＪＣＣ分期标准,分期体系侧重于病变厚度。Ⅰ期,黑素瘤病变<1.5ｍｍ;Ⅱ期,病变厚度>1.5ｍｍ,两
2、期均无淋巴结转移;Ⅲ期有局部淋巴结转移或局部播散转移;Ⅳ期有远处转移。手 术 治 疗早期完整手术切除是恶性黑素瘤的首选治疗方法,手术方式根据病变分期选择。原位病变切除范围为0.5ｃｍ,<1ｍｍ切除范围为1ｃｍ,1～4ｍｍ切除范围为2ｃｍ,>4ｍｍ切除范围为3～5ｃｍ。病变厚度虽<1ｍｍ但有溃疡、穿透水平Ⅳ或Ⅴ、或由于部分退化而无法确定深度则手术切除后应进一步分期或诊断。特殊部位如胃肠道恶性黑素瘤切除范围应为3～7ｃｍ。对可疑淋巴结区域进行选择性淋巴结切除的价值值得怀疑。多个研究并未证明行广泛局部切除加淋巴结切除后患
3、者生存率提高,而且淋巴结全部切除后并发症如淋巴水肿、伤口愈合不良等较常见。前哨淋巴结活检近年来,前哨淋巴结活检的准确性得到证实,即如果前哨淋巴结无转移的肿瘤细胞,则该区域中其他淋巴结也不会受累,只有前哨淋巴结阳性者才进行随后的选择性淋巴结切除。三项技术有助于检测前哨淋巴结,①淋巴闪烁图像;②术中原发病变周围注射1%ｌｙｍｐｈａｚｕｒｉｎ蓝色染料,能迅速进入引流淋巴管并正确标记出前哨淋巴结;③γ探针放射性活性水平测定。Ｏｌｉｖｅｒｉｒａｉｌｌｏ等人研究结果,γ探针检测与特异蓝染色可分别检出97%、76%的前哨淋巴结,
4、两者同时应用则可检出100%前哨淋巴结。全身辅助性化学治疗及免疫治疗病程中晚期或具有高危因素的早期病变应予以全身辅助化学治疗。黑素瘤细胞对化疗药物相对不敏感。目前,氮烯咪胺(,ＤＴＩＣ)仍是最有效的药物,反应率接近20%。其他还有一些药物也有一定效果,如顺铂(ＤＤＰ)、长春花碱(ＶＬＢ)等。ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ(ＴＭＺ)可治疗并预防脑转移病变。辅助性化学治疗晚期黑色素瘤预后差,尚无有效的治疗手段,以个体化的综合治疗为原则。据统计远处皮肤淋巴结转移患者中位生存为15月,肺转移为8个月,肝、脑转移均为4个月,骨转移
5、为6个月。总体中位生存为7.5月,2年生存率15%,5年生存率约5%。达卡巴嗪(DTIC)仍是化疗药物中的“金标准”,一般认为客观有效率15%～20%。辅助性化学治疗近年来,已有部分被口服替莫唑胺所替代,替莫唑胺可更好的透过血脑屏障。目前替莫唑胺常用于联合化疗。值得注意的是,替莫唑胺联合a-干扰素对比替莫唑胺单药的前瞻性多中心Ⅲ期随机试验的结果。试验共入组271例患者,联合组总的客观反应率(ORR)显著高于单药组,为241%vs.13.4%,中位生存时间无显著差异,为9.7个月vs.8.4个月,在1年时评估可发现两
6、组间有25%的生存差异,但其代价是治疗毒性显著增加，主要毒性是血细胞减少。辅助性化学治疗另外一项值得关注的联合治疗是替莫唑胺联合反应停。反应停是一种具有免疫调节活性的抗血管生成药物。反应停治疗脑转移的Ⅱ期临床试验终止,因为试验组仅入组了16例患者,但1例患者不明原因猝死,3例出现肺栓塞,第5例出现深静脉血栓。目前已禁止替莫唑胺联合反应停治疗黑色素瘤脑转移伴有血栓高危风险的患者。免疫治疗白细胞介素2和α干扰素是对恶性黑素瘤有较强活性的生物因子。ＩＦＮ－α是目前惟一被ＦＤＡ认可有效的生物制剂。Ａｓｃｉｅｒｔｏ等用ＩＦＮ
7、α－2ｂ低剂量治疗(3ＭＵ/ｄ,2次/周×3年)也有积极效果,与高剂量应用比较患者更易于接受。高剂量毒副反应大，一般适用于淋巴结阳性患者及淋巴结阴性但肿瘤厚度>4mm的患者。化疗与免疫治疗联用常有一些可喜结果。Ｇｒｉｍｍ等比较ＣＶＤ方案(ＤＤＰ+ＶＬＢ+ＤＴＩＣ)与ＣＶＤ+ＩＬ2、ＩＦＮα2ｂ(ＣＶＢ+Ｂｉｏ)方案,观察到ＣＶＢ+Ｂｉｏ治疗组患者中67%(6/9)有生物效应,而单独ＣＶＤ治疗组未见到此现象。内分泌治疗黑素瘤细胞表达雌激素受体,这是他莫昔芬(ＴＡＭ)激素阻滞治疗的理论基础。但合用ＴＡＭ方案研究结果不一
8、致，有人认为ＴＡＭ的应用价值值得怀疑，有关ＴＡＭ治疗恶性黑素瘤的作用仍有很大争议。或许,ＴＡＭ治疗恶性黑素瘤有特殊的作用环节,并不适用于所有治疗方案中。放 射 治 疗有人对早期病变(<6ｃｍ3)用低剂量中子照射后再予电子束照射,效果较为明显,有效率100%(5/5),显效率60%(3/5)。Ｌｅｅ等回顾分析338例恶性黑素瘤患者后指出危险因素包括临床可见肿大
