(S)-去甲吗喃制备过程中副产物的研究.pdf

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1、·282·化学世界(S)一去甲吗Pli$0备过程中副产物的研究金香，龙中柱。吴殿峰。，金重。。徐轶(1．江苏省启东市环保局，江苏启东226200；2．上海东岳生物化工有限公司，上海200231)摘要：对止咳药右美沙芬的关键中间体(S)一去甲吗喃的制备过程中产生的微量杂质进行了富集和提纯。运用核磁共振、液质联用等分析技术对其进行了分析，确定该杂质为(5)一去甲吗喃的同分异构体，并探讨了该杂质的形成机理，提出了抑制方法。关键词：右美沙芬；(S)-去甲吗喃；同分异构体；机理；抑制方法中图分类号：0657．61文献标志码：A文章编号：0367—6358(2014)05～02

2、82—03StudyontheSideProductinthePreparationof(S)一DextrorphanJINXiang，LONGZhong—zhu。，WUDian—feng，JINZhong。，XUY(1．JiangsuQidongEnvironmentalProtectionBureau，JiangsuQidong226200，China；2．ShanghaiDongyueBiochem．Co．Ltd．。Shanghai200231。China)Abstract：Thetraceimpurityin(S)一dextrorphanwasenriche

3、dandpurified．TheimpuritywasidentifiedbyNMRandHPLC—MS，andwasprovedtobetheisomerof(S)一dextrorphan．Theformationmechanismoftheimpuritywasdiscussedandtherestrainmethodwasprovided．Keywords：(S)一dextrornophan；(S)一dextrorphan；isomer；mechanism；restrainmethod(S)一去甲吗喃(1)是制备止咳药右美沙芬的关键中间体，其合成在诸多文献中都

4、有报道r1伽，本文采用文献E23的合成路线，以化合物3为起始原料，经环合、水解反应制备(S)一去甲吗哺。在合成过程o中，发现产生了一个含量大约为3的未明杂质，经12检索未见文献报道。为考察该杂质形成的机理，从1实验部分而抑制其形成，提高(S)一去甲吗喃合成反应收率，在1．1分析仪器和主要试剂实验室中富集和提纯了该杂质。利用质谱、核磁共美国Gilson281半制备HPLC系统；分析用振等波谱分析技术对其进行分析，确定该杂质为一HPICShimadzuLC一20AB，色谱柱：AgelaVenusil个四环骈合的结构(2，以下简称BHZ)。进而探讨MPC18，5t,m，2

5、50×4．6mmI．D．；美国Varian其生成机理是原料在酸性条件下发生碳正离子迁移400MRNMR，5mmMu

6、tinu探头，TMS为内标，后环合，最后脱去甲酰基的产物，由此找出抑制其生MeOD为溶剂，所有的谱图均采用标准脉冲程序成的方法。测定。化合物3(结构见第1．2．1，含量≥98，上海东收稿日期：2O13—07—31；修回日期：2013—09—16作者简介：金香(1967一)，女，工程师，主要从事药物环保合成方法，E—mail：jx3382006@126．com。第5期化学世界岳生物化工有限公司)；多聚磷酸，甲磺酸，二氯甲HPLC—ESIMS测定相对分子质

7、量；H和C烷，甲醇，盐酸，氢氧化钠和甲苯等(均为分析纯，国NMR推测化合物中的H和C原子个数，结合药集团化学试剂有限公司)。DEPT135谱和H-HCOSY、HMQC和HMBC等1．2BHZ的制备二维核磁共振谱推测分子结构。1．2．1(S)一去甲吗喃的合成路线及BHZ的生成2结果和讨论2．1BHZ分离和纯化＼0＼G采用制备液相色谱从(S)一去甲吗喃的合成产物HH中分离BHZ。截取保留时间为10．065min馏分(见＼O＼图1)，得到纯度大于95的BHZ(见图2)500mg，O34供进一步的结构鉴定之用。+＼＼oO．i一雩e,if1．2．2实验过程(1)环合反应图1合

8、成产物分离制备前的HPLC色谱图250mI三口瓶中加入10g化合物3(参考文献[2]制备)和甲磺酸50g，升温到55～60~C。保温反应24h后，冷却至50℃以下，缓慢滴加50g水，继续冷却至30℃以下。加入二氯甲烷萃取，取二氯甲烷相用50mL水洗涤，然后减压浓缩至干，得化合物4。(2)水解反应图2制备色谱分离得到BHZ的HPLC色谱图上述浓缩液(即化合物4)中加人3O(质量分2．2BHZ的结构测定数)盐酸5OmL、甲醇50mL，升温回流10h，冷却，HPLC—MS(ESI)显示保留时间10．065min出缓慢滴加30(质量分数，以下同)氢氧化钠溶液至现的色谱峰