骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化及临床应用前景.doc

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1、骨髓间充质干细胞向心肌细胞的分化及临床应用前景作者：张江兰赵文会王海萍【摘要】骨髓间充质丁细胞(bonemarrowinesenchymalstemcel1s,BMSCs)具有自我史新和多向分化潜能，在一定的诱导条件下可以向心肌细胞(cardiomyocytes,CM)分化。BMSCs能通过取代缺血坏死区的心肌细胞，在损伤区域形成毛细血管，修复损伤的细胞外基质，分泌多种细胞因子等作用机制来治疗心血管疾病。目前BMSCs在实验与临床的研究方面取得了初步的成果，为各种心血管疾病的治疗提供了一种全新的选择;并且在基因组织工程和分子生物学方而对BMSCs的应用与治疗心血管疾病做了更深

2、层次的研究。为探索BMSCs成为治疗心血管疾病最有前途的“种子”细胞打下了基础。【关键词】骨髓;间质干细胞;细胞分化沖丿L细胞/心脏近年来，随着基因工程和组织工程技术的提高，干细胞的研究特别是对组织干细胞的可塑性研究，成为了热点。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞群体，根据其来源将其分为两类：成体干细胞和胚胎干细胞。骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BMSCs)属于成体十细胞，具有高度可塑性，JCL来源广泛，易于在体外扩增，还可以诱导分化为多种组织细胞，并易于被外源基因转染且稳定表达的特点。因此，成为组织工程领域的研究热点。

3、耳前，各种心肌梗死和心力衰竭治疗效果不佳的最主要原因在于：大量有收缩功能的心肌细胞丢失，没有得到很好的解决［1］。目前BMSCs移植替代受损心肌用于心肌重建取得了可喜进展。许多科学家在BMSCs向CM分化方面做了很多尝试性研究，也为BMSCs移植治疗心血管疾病奠定了基础。1骨髓间充质T细胞的生物特性BMSCs来源于中胚层，存在于全身结缔组织和器官间质中，是具有跨胚层分化潜能的成体干细胞，在骨髓中含量最丰富。具体有以下特性：（1）自我更新能力：通过不对称分裂一方面实现增殖与分化，另一方面维持自身干细胞数量的稳定。（2）多向分化能力：具有广泛的分化潜能，既往大量实验证实：在合适的

4、分化条件下不仅可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肌肉细胞等，而且可以跨胚层分化为外胚层的神经元、神经胶质细胞和内胚层的肝细胞、内皮细胞［24］o（3）形态和生长方式:在形态上呈现为成纤维样和不规则形，胞浆丰富、核染色质细、核仁明显，平行排列或螺旋样生长。在体外具有很强的增殖能力，可以在体外大量扩增和长期培养，并且可以长吋间保持其分化状态。（4）免疫表型：目前就其特异性标志物尚无统一意见，但多数学者认为BMSCs表达CD166,CD105,CD102,CD90,CD54,CD50、CD49、CD44、CD29、SH2、SH3、11,6、IL7、IL8,IL11、IL12、

5、IL14、SCF、GCSF、GMCSF等。不表达细胞表面抗原CD14、CD31、CD34、CD45、CD117、CD133和主要组织相容性复合分子，如HLADR。2BMSCs向心肌细胞的分化冃前，许多科学家和实验小组对BMSCs向CM分化的诱导条件以及影响因素作了大量尝试性研究,希望能够明确BMSCs分化为CM的调控机制以及影响因素，以至能有效、大量、可控制的应用于临床。2.15氮杂胞昔诱导BMSCs向CM分化的机制5氮杂胞昔是一种去甲基化药物，推测其诱导干细胞心肌分化可能与其控制向心肌分化的特异启动子基因上阻遏蛋白结合，使其去甲基化而发生构型变化，从而启动细胞向心肌分化。早

6、在1984年，Konieczny等就支持5氮杂胞昔能诱导BMSCs向CM转化与5氮杂胞昔分子中的甲基有关。有学者认为5氮杂胞昔能引起细胞DNA中某些胞囉噪去甲基化，推测与肌源性基因Myo激活有关［56］o胡昕婴等［7］的研究中，用5氮杂胞昔成功地诱导人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)向心肌细胞定向分化。心脏特异转录因子如Csx/Nkx2・5、GATA4在心脏发育过程中起主耍作用。Nkx家族中的Nkx2・5与胚胎心肌细胞分化关系最为密切oNkx2.5可激活其他心肌转录因子如GATA4、肌细胞增强因子2c(myocyteenhancefactor,MEF2c)的表达。Nkx2.5

7、及其表达水平对胚胎时期心肌前体组织定向分化起了调控以及维持的作用，但在出生后除心脏外其他器官不再表达Nkx2.5［8］。张文等［9］在研究BMSCs体内诱导分化为CM过程中相关调控基因的时序表达时认为，Nkx2.5在BMSCs转化为CM的过程中发挥重要作用，胡听婴等［7］通过实验研究显示hBMSCs经5氮杂胞营诱导后hBMSCs表达心肌特异转录因子Nkx2.5o2.2心脏微环境与BMSCs的分化耳前大多数观点认为心肌微环境对于BMSCs分化作用可能有两点：一是CM分泌某些细胞因子和可溶性化学物质，二是B