原甲酸三甲(乙)酯在药物合成中的应用.pdf

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1、2011年第19卷第1期，1—6合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．19，2011No．1，1-6·综合评述·原甲酸三甲(乙)酯在药物合成中的应用邓泽军，邹志芹，段绍亮，虞心红(华东理工大学药学院制药工程系，上海200237)摘要：简要介绍了原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯在药物合成中的应用。参考文献35篇。关键词：原甲酸三甲酯；原甲酸三乙酯；药物合成；综述中图分类号：0623．624；R914．5文献标识码：A文章编号：1005-1511(20n)ol-oool-06ApplicationofMethyl(ethyl

2、)OrthoformateinDrugSynthesisDENGZe-jun，ZOUZhi-qin，DUANShao—liang，YUXin-hong(DepartmentofPharmaceuticalEngineefing，SchoolofPharmacy，EastChinaUniversityofScienceandTechnology，Shanghai200237，China)Abstract：TheapplicationofmethylorthoformateandethylorthoformateindrugsynthesisWagbriefsum

3、marizedwithreferencesof35．Keywords：methylorthoformate；ethylorthoformate；drugsynthesis；review原甲酸三甲酯(1a)和原甲酸三乙酯(1b)为同系物，化学性质很相似，在合成反应中有时可以互相替代。它们的中心碳原子都与3个烷氧基相连，具有较强的亲电性，能与活泼亚甲基化合物、胺类和烯醇负离子等多种亲核试剂反应生成新的C—C，C—N和C—O等共价键，在医药、农药、香料和涂料等产品的合成中有着广泛的应用[1^9】。2009年世界1a消耗量约2万吨，1b消耗量约3万吨，由于我国原甲酸酯

4、的生产成本低，有竞争优势，国外市场对我国生产的lb需求量在不断增加，特别是近年来，国外市场需求开始主要由中国供应。2009年，我国1a的产量约O．7万吨，lb约为1．3万吨。预计今后几年原甲酸酯市场用量将逐年增加。1a和1b在医药工业上的用量约占其总消费量的64％左右，本文对其在药物合成中的应用作简要介绍。1在喹诺酮类抗感染药物合成的应用喹诺酮类药物为全合成药物，其生产成本远低于JB一内酰胺类半合成药物，临床疗效优于大多数半合成头孢菌素类或青霉素类产品，性价比较高，近年来已成为国际医药市场上的一大热销产品。其中，以环丙沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星为首的三大喹诺酮

5、类药物的销售额合计占国际抗菌药市场(不包括抗生素类在内)的80％。la与丙二酸二甲酯缩合得到甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯(2a)【1伽；lb与丙二酸二乙酯缩合得到乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2b，Scheme1)[111；la和lb分别与芳基口-酮酸酯类化合物反应生成喹诺酮类抗菌药物中间体——甲氧基亚甲基芳基届一酮酸酯和乙氧基亚甲基芳基卢-酮酸酯(3a和3b，Scheme2)[12-19]。收稿日期：2010．10-26基金项目：国家自然科学基金资助项目(NSFC-20972051)；国际合作资助项目(08430703900)；上海市科委生物医药重点项目(08431

6、901800)作者简介：邓泽军(1985一)，男，汉族。湖北黄冈人。硕士研究生。主要从事制药工程与技术的研究。通信联系人：虞心红，博士，教授，博士生导师。Tel．02144252604，E·ⅡmiI：xhyu@ecust．edu．∞一2一合成化学Vd．19。20112a作为中间体主要用于第二代喹诺酮类抗菌药物吡哌酸(4，Scheme3)制备啪J。4对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等革兰氏杆菌和绿脓杆菌有较强的抗菌作用。2b主要用于第三代喹啉酮酸类合成抗菌药物诺氟沙星(5，Scheme4)的制备【2¨。5是日本杏林制药公司开发上市的第一个氟喹诺酮类广谱《芝：：军M

7、eI届H．N—誓‘＼NH2O抗菌剂。1b还可用作合成环丙沙星和替马沙星(7和8，Scheme5)，左氧氟沙星(9，Scheme6)，莫西沙星和加替沙星(10和11，Scheme7)，西他沙星(12，Scheme8)，格帕沙星(13，Scheme9)等多种氟喹诺酮类抗菌药物的中间体【12埘】。三：：：《竺南Etn}1．一c—o【lb)lSdlelne10。zEt÷A八∥02Et{≯Et3b丛MN^一o：Me飞A02EtMes凡人l—TEA,EtONa／EtOHMMeOEtOzHHNnNH．6如o＼_／‘DMSO八HNN＼_．／Scheme3OHEtO02EtHN

8、03·-------------—·_