MyD88小分子拟似物AS-1全合成的方法改进.pdf

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1、2012年第20卷合成化学voJ．20。2012第3期，396～398CIlineseJoum且l0fsynt}Ieticchemis田No．3．396—398·制药技术·MyD88小分子拟似物As一1全合成的方法改进张兴．郑炎松(华中科技大学化学与化工学院，湖北武汉430∞4)摘要：以Ⅳ-Boc．L．缬氨酸为起始原料，经四步反应(最后一步用苯丙酰氯为苯丙酰化试剂)高产率地合成了蛋白质MyD88的小分子拟似物——Ⅳ．(Ⅳ，3．苯丙酰．L缬氨酰)四氢吡咯(As—1)，其结构经1HNMR和Ms确证．总收率42％，纯度高于98％。关键词：MyD88拟似物；As—l；合成；方法改进中国分类

2、号：0626．13：R914．5文献标识码：A文章编号：l∞5·1511(2012)03．0396．03ProcesshIlproVementontheTotaISynthesisofaLowMolecldarWeightMyD88MimicAS-1ZHANGXing，Z}IENGYan—song(sch00l0fCherIli8tryandChemicalEngimering，HuazlI∞gutIiⅧ目畸ofscienceaf

3、dIk}lflol0盱，Ⅳu}18n430074。Chim)Abstnct：A1dwmolecularweightMyD88mimic，Ⅳ二(Ⅳ7-3一

4、phenylp‘叩ionyl一L—vaIyl)p)m∞lidine(AS·1)，wassynthesizedf南m^，．Boc—L，valinebyafour—stepreactionmuteusing3·phenylpropionylchlo—dde鹊tllepIUpyIenelationagentinthefinaIstep．Thestructure宜we碍corlfirfnedby1HNMRandMS，netatolyieldwas42％withpurityover98％．Ke_”rords：MyD88mi枷c；AS一1；synt}lesis；PrDcessjmp肼remen

5、￡在转录因子中，核因子柚(NF·托B)与炎症、免疫、细胞的增殖和死亡等生理功能密切相关，而NF．KB的信号通路能够受到髓样分化蛋白88(MyD88)的介导，因此用小分子模拟MyD88的功能，可以阻止MyD88与NF．KB的作用，起到调节上述生理功能的目的，从而筛选出小分子药物¨。J。已经发现MyD88的小分子拟似物——Ⅳ一(j＼『’_3．．苯丙酰．L．缬氨酰)四氢吡咯(As—1)。能够抑制NF．柚的信号通路，可望用于治疗细菌感染和炎症H14』、对神经细胞的消炎和保护¨1、以及治疗心血管疾病"。1等。由于As—1分子结构简单、毒性小、作用机理明确，极有可能发展成临床用药，但有关全合成

6、方法的报道【4月1较少，而且不适合大规模生产。BarⅡ敬等H1首次报道了As—I的全合成：以Ⅳ一Boc—L-缬氨酸一Ⅳ．羟基琥珀酰亚胺酯(2)为原料，用四氢吡咯酰胺化、再脱去Boc保护基、最后与3一苯丙酸对硝基苯酚酯(苯丙酰化试剂)完成苯丙酰化反应制得As-l。该路线虽然产率高，但2与苯丙酰化试剂价格昂贵。不适宜工业化生产。收藕日期：2011-016—28基金项目：国家自然科学基金资助项目(20872040，21072067)；中央高校基本科研业务资助项目(2010z∞07)作者简介：张兴(1986一)．男。投旅．湖北武攫人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。Tel．0”斯“32

7、32，Em越l：i小an酽·i“g@，％h．嗽通信联系人：郏炎橙。教授．博士生导师，E叶nlil：碍肌枷g@h咖ail．com第3期张兴等：MyD88小分子拟似物As-1全合成的方法改进一397一Boc—CLc02H／cH2c12r

8、．6hOHH啦DCIC／DME，rt．20hO陶李明等【81以文献H1方法为基础，在最后一步苯丙酰化时用价格便宜的3-苯丙酸乙酯代替3．苯丙酸对硝基苯酚酯。但在这篇报道中。有关As．1的结构是错误的，错将其Ⅳ一酰化四氢毗咯基画成了Ⅳ．羟基四氢吡咯酯基。将酰胺基变成了酯基。此外，As·l的命名也不准确，按照以丁酮为母体命名，甲基取代基既不是在M上，也不是

9、在四氢吡咯基上，而应该在丁酮的3一位上。更为重要的是，我们在重复文献¨1方法时发现，用3一苯丙酸乙酯为原料进行苯丙酰化的最后一步反应，用硅胶薄层色谱监测，在室温下缬氨酸的氨基完全不与3一苯丙酸乙酯进行酰基化反应，即使在回流的温度下，也不见任何反应。而且该反应路线关键的两步酰胺化反应均要用硅胶柱色谱进行分离纯化，也不利于今后的工业化生产。针对文献HJl工艺路线的问题，本文以容易得到的Ⅳ一Boc—L一缬氨酸(1)为起始原料，最后一步用苯丙酰氯为苯丙酰化试剂，高产率地合成了