氨基醇类药物的合成综述报告.doc

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1、氨基醇类药物的合成综述报告综述报告氨基醇类药物中间体的合成学号一、引文氨基醇为许多药物的中间体，如普鲁卡因、沙丁醇胺、乐卡地平…等。以天然氨基酸作为原料，制备氨基醇，方法简单，而且还可以保持原來氨基酸中的手性。鉴于氨基醇类药物多为手性氨基醇，其合成方法也与手性氨基醇的合成方法类似，故本文先就手性氨基醇的用途及合成方法做简单的介绍，再对N,N■二甲基对漠苯胺的合成过程做详细的介绍。二、综述手性是三维物体的基本属性，是指物质的一种不对称性。随着生命科学的飞速发展，人们充分认识到手性是自然界的特征乙一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性

2、的识别。因此，一切动植物以及人体对药物等都具有精确的手性识别能力。手性药物的构性不同，它们的生理活性和毒性也不同。例如L■多巴(L-DOPA)是治疗帕金森病的良药,但它的对映体却有严重的毒性作用。丙氧芬(Pmpoxyphene)的左旅体与右旋体有相似的镇咳活性，但只是右旋体有镇痛作用，所以右旋体(darvon)作为镇痛药，左旋体(novrad)作为镇咳药已分别上市。蔡普森(Naproxen)和布洛芬(Profen)都是良好的非當体消炎镇痛药，虽然它们的两种对映体都有药效，但S■异构体的药效比R■异构体分别高35倍和28倍。S■普蔡洛尔(S-Pro

3、pranolol)是治疗心脏病的药，相应的R-异构体却是避孕药。胺毗咯酮(R・Thalidomide)具有镇静作用，相应的S■异构体却会导致新生儿畸形。在大多数情况下，获得对映纯的药物或药物中间体对于化学的、生物学的或药学的应用冃的是至关重耍的。在药学上，服用对映纯药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能冇更好的控制，在剂量设定时幅度更宽，反应较小。美国食品与药物管理局(FDA)率先制定出了发展单一对映体合成药物的计划，欧共体(EEC)、H本以及瑞士等国家和地区也制定出了相关的措施。因此，单一对映体的药物分子越来越

4、受到医药界的重视。生命科学的发展给冇机化学家带來了机遇和挑战。以如何获得手性药物为目的的研究已成为有机化学最为引人注目的领域。目前使用化学手段得到手性药物或药物中间体的方法主要有：外消旋体的拆分、手性源合成、手性辅助试剂法和手性催化等等，其中手性催化方法效率最高。近几十年来，在应用手性配体与过渡金属生成的配合物进行的催化不对称合成方法取得了极大的发展。1966年，Noyori等用席夫碱与酮的配合物第一次实现了均相不对称催化环丙烷化反应；1968年，Knowles报道了手性麟配体Rh催化的不对称氢化反应和80年代Noyori开发的BINAP-Ru催

5、化的不对称氢化反应；1980年以后，Sharpless的不对称二耗基化反应和不对称环氧化反应等等工作都为不对称合成领域的研究谱写了光辉的篇章。手性氨基醇类化合物因具有适合的配位原子，并能增加中心金属原子的碱性和调节其电子性能，较方便地控制配位数和立体构型，提高配合物的刚性，因而可以催化和诱导多种类型的不对称有机反应，使得它与金属结合后成为一类非常重要的、高效的不对称合成催化剂，引起了人们的广泛关注。近年来，手性氨基醇己经成为一种重耍的手性屮间体，如苏氨醇、丙氨醇、苯丙氨醇等已广泛应用于多肽类、唾诺酮类手性药物中。因此，研究手性氨基醇制备具有重要的

6、实际价值。本章总结了手性氨基醇的在不对称合成、医药等方血的应用，以及制备方法的研究进展。2.1手性氨基醇的应用手性氨基醇（一般指B—氨基醇）可以催化不对称环氧化、不对称碳氮双键的还原、拨基化合物与有机试剂的不对称加成等反应，他们的催化效果与整体结构有着密切的关系，特别是手性氨基醇配体中的氧原子及氮原子的良好配位能力，可与多种元素如B、Li、Zn等形成配合物，参与不对称催化反应，故在不对称催化当屮起到很重耍的作用。手性氨基醇在药物中的应用也很广泛，如多肽类药物、核昔酸类药物、座诺酮类药物和放射性药物等。此外，手性氨基醇还可作为溶剂对对映异构体具有手

7、性识别的能力，如刘丰良等⑴研究的L•亮氨酸衍生物手性氨基醇具有对手性拔酸类药物布洛芬和扁桃酸对映异构体的手性识别能力。2.1.1手性氨基醇在不对称合成中的应用手性氨基醇化合物在不对称合成中主要用途有两个：手性配体和手性助剂。手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。手性氨基醇可以通过与PPh2CI等反应制备各种氮-磷和氮一氧一磷配体(图1)PPh22PPh22RPPh2CORl.(S/S)-BBPM,R=t-BuO2.(S/S)-Ph-CAPP/R=NHR23.(S)・Ph,Ph・PRONOP4.(S)-PROPHOS/R=Me5.

8、(S)-PHENPHOS,R=Ph6.(S)-CYCPHOS,R=cyclohexylPh2PPh2PR'227.VOLPHOS