新型苯并咪唑衍生物的设计、合成和抗结核活性研究.pdf

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1、·644·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014，49(5)：644—651Designandsynthesisofnovelbenzimidazolederivativesasanti-tuberculosisagentsZHANGHui—ying，WANGBin，SHENGLi，LIDan，ZHANGDong—feng，LINZi—yun，LUyu2LIYan，HUANGHai-hong，(．BeijingKeyLaboratoryofActiveSubstancesD~coveryandDruggabilityE

2、valuation,InstituteofMateriaMedica,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100050，China；2．Beo'ingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute，Beo'ingChestHospitalCapitalMedicalUniversity,Beijing101149，China)Abstract：Inrecentstudiessomeureaderivat

3、iveshavebeenidentifiedaspotentanti．tuberculosisagentsbytargetingmycobacterialmembraneproteinlarge3(MmpL3)．However,thiscompoundseriesasexemplifiedbyAU1235exhibitedpoorinvitropharmacokineticprofile．WithAU1235asthelcad．wehaveidentinedanovelbenzimidazoleseriesaspotentialanti—tu

4、berculosisagentsbyusingscafoldhoppingapproach．Amongthesesynthesizedcompounds，2一aminobenzimidazolederivative8bshowedthepotentanti．tuberculosisactivitywiththeMICvalueof0．03‘mL-．111iscompoundalsoshowedimprovedmetabolicstabilitycomparedtoAUl235．Ourinvestigationindicatedthatbenz

5、imidazolederivativesarethepromisingleadforfurtheroptimizationasanti—tuberculosisagents．Keywords：anti-tuberculosisactivity；AU1235；MmpL3；benzimidazolederivativesCLCnumber：R916Documentcode：AArticleID：0513．4870(2014、05．0644．08新型苯并咪唑衍生物的设计、合成和抗结核活性研究张慧莹，王彬2，盛莉，李聃，张东峰，林紫云1，陆宇2，李燕

6、，黄海洪(1．中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，活性物质发现与适药化北京市重点实验室，北京100050；2．首都医科大学附属北京胸科医院，北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京101149)摘要：脲基衍生物是最新报道的一类具有抗结核活性的化合物，其主要作用机制是通过抑制质膜转运子MmpL3，从而抑制结核杆菌细胞壁的合成。AU1235作为此系列的代表化合物，存在药代性质较差的问题。本文以Au1235为先导化合物，通过骨架跃迁策略设计并合成了一系列新型苯并咪唑衍生物，并进行体外抗结核活性测试。结果表明，2一氨基苯并咪唑类化合物8b在保留良好抗结

7、核活性(MIC0．03·mL)的同时，其代谢稳定性得到了改善，为进一步的结构优化提供了重要参考。关键词：抗结核活性；AU1235；MmpL3；苯并咪唑衍生物Tuberculosis(TB)continuestobeoneofthe1eadingcausesofmorbidityandmortalityworldwideininfectiousdiseases．AccordingtoGlobalTuberculosisReceived2014—03-13；Accepted2014—04—16．ReportpublishedbytheWoridH

8、ealthOrganizationCorrespondingauthorTel／Fax：86-10—63165254，(WHO1in20l3．itwasestima