吉非替尼按时辰给药的药理作用特点及其机制研究.pdf

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1、摘要目的初步探讨吉非替尼按时辰给药荷瘤小鼠的药理作用特点及其作用机制。方法1．建立肺癌小鼠模型并分组：利用C57BL／6小鼠建立lewisJ]市癌小鼠模型，将荷瘤小鼠随机分成13组(n-10)，艮PA-F六个实验组、a~吠个空白组和对照组；A~F实验组分别在8-00、12：00、16：00、20：00、24：00、次日4：oo以灌胃方式给药(100mg．kgo)，空白组和对照组给予相同剂量的含有5％羧甲基纤维素钠的蒸馏水。2．日常指标的测定：连续给药时间21天，每天观察并记录各组小鼠生存状态及出现肛周红肿的小鼠数量，每三天测定一次小鼠肿瘤体积，三周后在相应的时间进行

2、眼眶取血并脱臼处死小鼠，剥离肿瘤并称量瘤重，计算抑瘤率。3．血常规检测：各组每只荷瘤小鼠取50u1血液进行血常规检测。4．肿瘤组织和皮肤组织的观察：对剥离的肿瘤同时进行病理学分析以及扫描电镜分析，同时对部分皮肤组织进行扫描电镜观察。5．细胞因子的测定：应用ELISA技术(按照美[]Biolegend公司试剂盒说明书的要求)测定不同组的小鼠血液中细胞因子IL．6、IL．2和TNF一0l水平。6．基因表达的测定：应用RT-PCR技术测定肿瘤组织中EGFR、MMP．9、ABCG2和P35基因表达。结果1．吉非替尼对小鼠的生存质量有一定的影响，A、B、F组的小鼠精神状态和身

3、体状况比C、D、E组好，A组和F组荷瘤小鼠的肛周红肿率较其它实验组低。2．吉非替尼可以明显抑制肿瘤的增长，在所有的实验组中，A组荷瘤小鼠的肿瘤体积增长最缓慢(P<0．05)，A组的抑瘤率最高，C组最低(44．12％VS14．15％，，：36．00，P=o．ooo)，F组次之；病理学分析和扫描电镜分析显示A组和F组肿瘤组织坏死最严重，该组的上皮细胞损伤程度较其它实验组轻。3．血常规分析各组白细胞、红细胞、血红蛋白、中性粒细胞差异没有统计学意义(尸>0．05)；实验组小鼠血清中的IL．6、IL．2和TNF．0【含量升高。A组和F组血清中的IL．6、IL．2和TNF．仪水

4、平最接近对照组的水平，C组和D组含量最高，差异显著(尸<0．05)。IIlllllllllllllllllllllllllllllllIIIY25888484．时辰给药荷瘤小鼠对EGFR基因表达影响不同，A组EGFR表达最低，C、D组EGFR基因表达相对较高，差异有统计学意义(尸<0．05)。空白组间EGFR基因表达呈节律性变化，12：00左右时表达最高，20：00左右时EGFR表达最低。各实验组中MMP．9、ABCG2和P53基因表达有显著性差异，C组和D组表达最高，A组表达最低(P<0．05)。结论1．吉非替尼在荷瘤小鼠上的抗肿瘤活性和毒副作用存在时辰节律性，明

5、期早期(8：00)和暗期晚期(4：00)的抗肿瘤活性较强，对小鼠的毒副作用相对较低。2．吉非替尼药理学作用特点呈时辰节律性变化，其机制可能与荷瘤小鼠体内的EGFR呈节律性变化有关；应用吉非替尼时，应考虑时间因素的影响。硕士研究生张彬(药理学)指导教师李明春教授关键词：吉非替尼；肺癌；非小细胞肺癌；表皮生长因子；生物节律性；基质金属蛋白酶．9ObjectiveAbstractTheaimofthisstudywastoinvestigatetheinfluenceofdifferentdosingtimepointsontheefficacyandadverserea

6、ctionsofgefitinibandtoexploreitsmolecularmechanisms．Methods1．FemaleC57BL／6micewereimplantedwithLewislungcarcinomacells．Thetumorbearingmiceweredividedrandomlyintothirteengroupsincludingcontrolgroup，sixexperimentalgroupsandblankgroups．Thesixexperimentalgroupsweregivenviagavageasingledose

7、ofgefitinib(100mg／kg)at6differenttimepoints(8：00，12：00，16：00，20：00，and24：00and4：00)．Thecontrolgroupandblankgroupsweretreatedwiththesamevolumeof5％sodiumcarboxymethylcellulose．2．Duringthethreeweeks’theadministrationofthedrug，qualityoflife，andmiceperianalswellingwererecordeddaily,thetum