骨质疏松相关蛋白RANK-OPG探究进展.doc

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1、骨质疏松相关蛋白RANK/OPG探究进展摘要：随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症发病率逐年增高，已严重威胁国人的健康。研究发现RANK/RANKL/OPG系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重大意义，特别是RANKL/OPG比率的改变可以直接影响破骨细胞的发育，从而影响骨代谢。关键词：骨质疏松；RANK/OPG；调控Abstract：Asthepopulationagingintensifies,Osteoporosisincidenceincreasesyearbyyear,whichhasaseriousthreattopeople,shealth・Itisfoundth

2、atRANK/RANKL/OPGsystemhassignificanceinclarifyingthepathogenesisofosteoporosis,especiallytheRANKL/OPGratiocoulddirectlyaffectthedevelopmentofosteoclast,whichcanaffectbonemetabolism.Keywords：Osteoporosis；RANK/OPG；Regulation骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一类以单位体积内骨量减少、骨强度下降、骨的微结构破坏而导致骨折风险增加为特点的退行性骨骼疾

3、病。多发于老年人及绝经后妇女，有一半以上的大于50岁的妇女会发生骨质疏松性骨折,从而导致其残废、死亡率增髙以及髙额的医疗消费，男性的发病率虽低，但死亡率更高［1］。近年研究发现，RANK/RANKL/OPG系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重要意义，这项系统主要包括三个部分：一个配体，即破骨细胞分化因子RANKL,一个细胞受体，即RANK,—个可溶的饵受体，即为骨保护蛋白OPGo无论是破骨细胞前体分化至成熟细胞、破骨细胞的生存还是有活性的成熟破骨细胞至骨吸收的起始阶段，这些都离不开RANKL与RANK的结合。而由破骨细胞和骨髓基质干细胞产生的0PG与RANKL结合，则能通

4、过阻断RANKL与RANK的结合而阻止其生物活性［2］。因此，RANKL/OPG比率的改变可以直接影响破骨细胞的发育，从而影响骨代谢。1.RANK/RANKL/OPG系统的发现1997年，Simonet等⑵鉴别出一种能调节骨吸收的糖蛋白，称为OPG(osteoprotegerin),是肿瘤坏死因子受体超家族成员，由多种间充质细胞衍化的细胞所分泌，如成骨细胞、骨髓间质细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等［3］。OPG的多肽链由四部分组成：一段信号肽、肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNF-R)结构域、2个同源性死亡(deathdomain

5、homologous,DDH)结构域及一个肝素结合结构域(heparinbindingdomain)［4］。实验表明在体内转基因鼠的肝脏中表达OPG不但可导致严重的骨质硬化，而且可引起破骨细胞在晚期阶段的分化减少。在正常鼠中加入重组的OPG也可以得到相同的实验结果。在体外实验中，重组的OPG可拮抗破骨细胞的前体细胞分化成破骨细胞。而且，OPG可以拮抗去势大鼠的骨丢失。Mizuno等［5］发现了一个被称为OCIF(osteoclastogenesisinhibitoryfactor)的因子，它可以调节传递给破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的一个关键性信号，从而降低破骨细胞的形成

6、。敲除OCIF的鼠到发育成熟时由于破骨细胞发育的提高导致严重的骨质疏松，表现为严重的骨丢失，股骨中生长板破坏,缺乏小梁骨和骨强度明显降低。最终OICF因子被证实就是OPGo同时，Mizuno第一个建立了在没有明显其他异常情况的鼠中单纯敲除opg而形成骨质疏松的动物模型。1998年，Ysduda等［6］应用分子克隆表达的方法在鼠基质细胞的互补DNA文库中鉴别出一种蛋白质，这种蛋白质是一种与膜相联系的TNF配体家族成员，它可以诱导破骨细胞的前体细胞形成破骨细胞。这种蛋白质的可溶性形式为：存在于细胞外的基团，在缺乏成骨细胞和存在基质细胞的情况下，诱导脾细胞形成破骨细胞。但该作用能

7、被OPG拮抗。这种能向破骨细胞的前体细胞传递关键性信息使之分化成破骨细胞的膜黏附蛋白质，称为0DF(osteoclastdifferentiationfactor),它与能提高T细胞发育和增强树突状细胞功能的RANKL(recptoeactivatorofnuclearfactoekappaBligand)是同一种蛋白质。因此，0DF既可促进破骨细胞的发育，又是免疫系统的重要调节剂。Lacey等［7］发现一种能够促进破骨细胞发育的蛋白质，称为OPGL(osteoprotegerinligand),它是一种与TNF相