对2型糖尿病发病机制的重新认识.doc

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1、对2型糖尿病发病机制的重新认识       2008年WHO统计：我国糖尿病发病率已由5年前的3.4%,上升到了现在的10%包括检查或没有检查明确诊断的（而在美国的华人高达20%），其中90%为2型糖尿病，其中的90%为胰岛素抵抗类型。因此非常有必要对2型糖尿病发病机制进行重新认识，以便于糖尿病知识的普及和糖尿病的预防与治疗，节约国民财富。一、过去的看法：    胰岛的β细胞受损，所以胰岛素分泌不足，因此在治疗上采用了磺酰脲类药物刺激胰岛β细胞增加胰岛素的分泌，或者补充外源性胰岛素，两种作用的结果都是使胰岛细胞彻底被摧毁，这已经是被质疑的

2、观念。而事实上90%糖尿病患者胰岛素或餐后2小时胰岛素水平高于正常人10%，上世纪90年代至今，对糖尿病有了更加深刻的认识，中国可能会在糖尿病治疗方面走在世界最前列。二、现在的看法：A:2型患者的发病新机制     2型患者的发病并非因自身免疫β细胞破坏所致，主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常，但很可能是二者均需存在，只是表现先后，轻重不一而已。可以分为三期：·第一期，有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，血浆葡萄糖得以维持正常；其表现是血糖正常但血脂异常。·第二期，胰岛素抵抗加重，虽有高胰

3、岛素血症，但胰岛素愈高，受体愈不敏感，形成恶性特征，虽有高胰岛素血症，仍出现餐后高血糖症；其表现为空腹血糖正常但餐后血糖高于正常。·第三期，胰岛素抵抗仍存在，但胰岛素分泌降低，导致空腹高血糖症。胰岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。餐后及空腹血糖均增高。     对号入座一下，您是处于那一期？      所谓的胰岛素抵抗：血液中的胰岛素高，血糖本应进入细胞被利用或者合成为糖原，但血糖不进入细胞，这就是胰岛素抵抗。      在2型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积.,正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中，在胰岛素促分泌剂的刺

4、激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中，胰淀素可导致胰岛素抵抗。B:导致胰岛素抵抗的机制是“氧化应激”        同济医学院刘烈刚教授等人研究表明：新诊断[1]且没有采取任何治疗措施的2型糖尿病患者（T2DM），机体的氧化应激程度明显高于葡萄糖不耐受（G1）个体和正常糖耐量（NGT）个体。在葡萄糖不耐受个体，机体可以通过自我调节或者代偿，使机体的总抗氧化能力维持在正常范围内。胰岛素抵抗指数与血浆MDA、TAOC和红细胞SOD活性相关性表明，机体氧化应激水平越高，抗氧化防御能力越弱，胰岛素抵抗的程度就越高。本研究的G1和T2DM个体未经任何

5、治疗处理，因此能够真实反映机体的氧化应激和胰岛素抵抗程度。胰岛素抵抗发生在T2DM的早期，氧化应激又和机体的胰岛素抵抗呈显著正相关，说明T2DM的危险因素可能通过氧化应激诱导了胰岛素抵抗的发生[1]。       因此，筛选具有胰岛素抵抗易感体质的人群[2]，向其补充抗氧化膳食营养素如虾青素(ASTA)等并进行行为干预，对预防T2DM可能起积极作用。“氧化应激”已经参与了糖尿病的发生、发展、以及并发症和恶化的全过程。因此，解决氧化应激的一个方法就是早期使用抗氧化剂如虾青素、维生素e等。C:2型患者可以通过以下三种水平表现其胰岛素抵抗性(一

6、般读者不必阅读本段）[+]。1.胰岛素受体前水平（此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数，普通读者可以跳过不阅读本段）1979年Tager等发现突变胰岛素（mutantinsulin）引起的糖尿病，于B链上第25个氨基酸（苯丙氨酸）为亮氨酸所替代而失效，后又发现B链上第24个氨基酸（苯丙氨酸）亦为丝氨酸所替代、A链上第3个氨基酸（缬氨酸）为亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第65个氨基酸（精氨酸）为组氨酸所置换，也有由于连接肽酶可能有缺陷

7、不能使胰岛素原（proinsulin）分解去C肽而形成胰岛素，以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足，导致糖尿病。2.胰岛素受体水平胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白，由两个α亚基和两个β亚基组成。定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码，含有22个外显子和21个内显子。胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变，导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化，这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能：受体生物合成率降低；受体插入细胞膜过程异常；受体与胰岛素的亲和力下降；酪氨酸激酶活性降低；受体降解加

8、速。现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关，如妖精症，脂肪萎缩性糖尿病等。3.受体后水平胰岛素与其受体的α亚基