NMDA受体与缺血性脑血管病临床相关研究进展.doc

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1、NMDA受体与缺血性脑血管病临床相关研究进展NMDA受体与缺血性脑血管病临床相关研究进展【关键词】NMDA受体；缺血性脑血管病；研究进展文章编号:1004-7484(2013)-10-6101-02缺血性脑血管疾病具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率、多合并症以及低治愈率的特点。近年来有大量试验资料表明，脑缺血后兴奋性氨基酸大量释放，受体被过度激活，是产生神经细胞产生兴奋性毒性作用，最终导致神经细胞死亡的重耍原因之一。NMDA受体是屮枢神经系统屮兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)的特异性结合受体，它可以直接开放细胞膜上的离子通道，致细胞膜对52+的通透性增加，细胞内钙超载，

2、最终导致细胞死亡。这个作用机制在外伤、缺氧、缺血引起的神经系统疾病研究中引起广泛重视。1NMDA受体现代神经科学的研究资料证明，哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质是谷氨酸。CNS内存在两类与谷氨酸结合并发挥生理效应的受体，即代谢型谷氨酸受体(iontropicglutamatereceptors,iGluRs)及离子型谷氨酸受体。在iGluRs家族中，外源性激动剂的不同，又分为非NMDA受体与NMDA受体〈sup〉[1]〈/sup〉。NMDA受体分子结构复杂和药理学特性独特，它对C&2+的高度通透性,在突触可塑性(synapticplasticity)及兴奋

3、毒性方面上,NMDA受体具有重要作用。1.1NMDA受体分类NMDA受体是一类由主耍由3种不同的亚基构成的异四聚体，分别是NR1、NR2以及NR3。NR1亚基有8种不同的由同一基因中的不同剪切部位而生成的亚单位^[l]；NR2亚基有4种不同的亚单位，即NR2/、NR2B、NR2C、NR2D；NR3亚基有两种亚单位,即NR3A和NR3B2o其中NR2和NR3均由六种不同的基因编码而成。1.2NMDA受体的分子构型迄今为止，NMDA受体的品体结构还未被确定，但普遍认为，NMDA受体是一种异四聚体复合物，由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成^[2

4、]o在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NR1和NR2亚基组装在一起，形成NR1/NR2/NR3的聚合体^[3]o其中NR1最为重要，是该受体的功能单位。NR2起辅助NMDA受体形成多元化结构的作用^[l]o1.3NMDA受体的分布兴奋性氨基酸(EAA)受体中研究最广泛和了解最多的受体就是NMDA受体，该受体广泛分布于中枢，其中在大脑皮层、纹状体、海马、杏仁体密度最高，这些区域极容易在脑缺血时损伤。脑内NMDA受体由NR1、NR2A-D及NR3AB等亚基构成多聚体受体^[4]oNMDA受体的基本亚基

5、是NR1亚基，只能具有NR1亚基才可以实现NMDA受体的通道功能。NR1亚基于人的大脑之屮广泛存在^[5]oNR2亚基的基因较多，NR2单独存在时，并不表达，它大多存在于具有NR1的特定脑区，便于提升NR1对氨基酸的反应^[6]oNR3亚基主要存在于正在发育的中枢神经系统屮，并不激活Glu通道。剪接NR3亚基，可以产生NR3A和NR3Bo2NMDA受体在缺血性脑血管病中的作用机制脑缺氧缺血容易造成广泛的脑神经元损伤，主要包括能量衰竭和兴奋性氨基酸毒性、梗塞周围去极化、炎症反应和程序性细胞死亡4个相互重叠乂彼此联系的过程^[7]

6、o缺氧缺血即能量衰竭,刺激脑神经元大量释放Glu,随着细胞外的Glu浓度急剧增高，突触后Glu受体被过度激活，增强NMDA受体敏感性，致使由NMDA受体介导的52+的大量内流，一系列与细胞毒性相关的酶被细胞内C&2+超载激活，如蛋口激酶C、蛋口酶、磷脂酶、一氧化氮合酶(Nos)等，氧自由基大量牛:成，最终导致神经膜降解，细胞骨架解体，DNA断裂，最终导致神经元细胞死亡。诸上所述兴奋性氨基酸毒性，既是脑缺血致组织损伤的重要促发者和介导者〈sup〉[8]〈/sup〉。3中西医关于缺血性中风病因的研究当代医学科学研究发现，缺血性中风患者明显都有三变，即血管病变、血压改

7、变和血液理化改变。在此基础上引起血管的痉挛、硬化和梗死，动脉硬化及动脉粥样硬化的关键是脂质代谢异常，而脑动脉硬化乂是中风发生的病理基础，中医学所讲的“瘀”的病理变化既是如此。还有研究表明，痰浊的主要牛:化物质基础是血清脂类含量的升高造成的。血脂升高，致红细胞膜的流动性降低，其变形能力也降低，同时血液黏滞性增高。而血黏度的增高更深一步影响血小板聚集，最终瘀血形成。血液流变的改变是瘀证的血液循环基础，即血液浓稠性、黏滞性、聚集性和凝固性增高，而这也是痰证的重要基础。李富汉通过研究文献及临床之后提出，缺血性中风的发病，相