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1、心肌缺血与糖代谢心肌缺血可以描述为心肌能量需要和能量供给之间失平衡,这一病理状态使心肌能量代谢转为以外源葡萄糖为主要代谢底物,代谢效率由高效转向低效。越来越多的实验室和临床研究表明:改善心肌能量代谢对减少心肌缺血所引起的损害有积极的作用。加强心肌碳水化合物代谢有可能改善心功能和/或减少组织损害。1?正常心肌的能量代谢正常心肌代谢的底物主要是碳水化合物和脂肪酸。在饥饿状态下,血游离脂肪酸水平高,心肌对游离脂肪酸的摄取增加,并抑制葡萄糖氧化代谢,此时游离脂肪酸成为心肌能量的主要来源。而摄取的葡萄糖则主要转化为糖原储存[脂肪酸氧化
2、的葡萄糖节约作用(glucose?sparingeffect)]。进食后,心肌的能量代谢底物由以脂肪酸为主转向以碳水化合物为主。脂肪酸氧化代谢和葡萄糖氧化代谢之间存在相互反馈调节关系。脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖氧化。这是由于(1)脂肪酸代谢增强使心肌细胞柠檬酸含量增加,后者可以抑制磷酸果糖激酶(PFK)活性;(2)脂肪酸代谢可以增加线粒体水平乙酰辅酶A和还原型辅酶I(NADH)水平,抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)活性;进而抑制葡萄糖酵解反应。反之,血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加,或者血胰岛素水平增加,能够促进乙酰辅酶A(Ace
3、tyl?CoA)的合成,进一步刺激丙二酰辅酶A(Malonyl?CoA)的生成,抑制脂肪酸??氧化代谢。尽管和其他能量代谢底物比较,脂肪酸(如软脂酸)单位分子的底物氧化代谢后生成ATP最多(一分子葡萄糖经过充分氧化生成31分子ATP,一分子软脂酸充分氧化生成105分子ATP),但脂肪酸氧化代谢的一个重要缺点是脂肪酸氧化生成相同分子ATP的需氧量较大。实验证实,单一脂肪酸灌注的心脏生成相同量的ATP比单一葡萄糖灌注的心脏耗氧量大17%。这是因为脂肪酸??氧化每一次循环产生等量的FADH2和NADH2,FADH2进入呼吸链的位置
4、晚于NADH2进入的位置,相应生成ATP较少。通过直接或间接抑制CPT?I酶、抑制脂肪酸??氧化、直接或间接激活PDH可以增强葡萄糖代谢和丙酮酸代谢,降低缺血心肌对氧的需求,减轻缺血损伤,改善再灌注心肌功能恢复。因此,代谢干预治疗是治疗缺血性心脏病的一种有效途径。2?缺血对心肌能量代谢的影响当心肌缺血使冠状动脉血流降低到一定程度时,心肌氧供减少,导致心肌能量代谢发生变化。其变化程度与缺血的严重程度、持续时间以及有无残存血流密切相关。近年来的试验主要方向是确定心肌缺血后发生的最终导致细胞坏死的序贯生化事件。心肌缺血发生的早期(
5、数秒)由于线粒体水平缺氧,导致细胞内酸中毒。随后高能磷酸化合物降解(其中磷酸肌酸水平降低发生早于ATP降低),使细胞内无机磷酸增加。这两种生化变化可以减弱线粒体氧化磷酸化,使缺血区域心肌收缩力降低,但同时也减少了心肌对氧的需求,有一定的保护作用。在缺血发生数分钟后,细胞内pH和无机磷酸盐含量就已达到相对稳定的状态,增加缓慢。试验表明离体灌流心脏发生心肌缺血时,细胞内pH在6.7~6.9的范围时对心肌有保护作用,低于这个范围,则有害。早期缺血时心肌有氧代谢减弱,葡萄糖无氧酵解增强,乳酸生成增加,使心肌可以在缺氧的情况下仍能生成
6、部分ATP。心肌缺血早期发生的代谢改变使心肌收缩力降低、减少ATP生成的同时,也降低了心肌对氧的需求,有助于保持缺血条件下心肌细胞的完整性[1]。缺血后期,严重的细胞内酸中毒将会抑制催化糖酵解反应的酶的活性,所以这一反应只在缺血早期发生。长时间的心肌缺血使细胞内pH值进一步下降,降低心肌细胞顺应性。由于细胞内酸中毒加剧,葡萄糖无氧酵解途径受到抑制,心肌细胞内乳酸、ATP和磷酸肌酸含量减少。细胞内外离子浓度稳态被破坏,细胞内K+、Mg2+降低,Na+、Ca2+升高;细胞内Ca2+重分布,线粒体内Ca2+浓度增加,线粒体功能抑制
7、;随后,心肌痉挛僵硬,收缩、舒张功能受损,最终导致心肌坏死。有研究发现:晚期缺血再灌注(缺血大于335min)能够进一步加重离体灌流家兔心脏心肌僵硬程度,对心肌收缩力、组织ATP和磷酸肌酸含量并没有恢复作用。在再灌注过程中乳酸、离子和肌酸磷酸激酶释放显著持久增加,Ca2+大量内流,线粒体功能严重受损。晚期再灌注对缺血心肌的负面影响提示再灌注在冲刷有害代谢产物的同时,也加剧了这些产物的释放[2]。2.1?心肌缺血对糖代谢的影响?葡萄糖在缺血心肌的能量供应中起重要的作用,缺氧在一定程度上使心肌细胞无氧代谢增强,葡萄糖摄取、糖原合
8、成和糖酵解增加。但是,缺血对葡萄糖代谢的作用和缺血的严重程度密切相关。中度缺血(冠状动脉血流减少75%)时,心肌细胞葡萄糖摄取没有变化,而对糖的提取率(glucoseextraction,指心肌细胞对细胞外葡萄糖提取的百分率)增加,并且糖代谢由有氧氧化转变为无氧酵解,乳酸生成增加[3]。严
