基质金属蛋白酶与骨改建【临床医学毕业论文开题报告】.doc

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1、临床医学论文•基质金属蛋白酶与骨改建关键词：基质金属蛋白酶；骨改建基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotcinasc,MMPs)是参与降解包括骨在内的全身各种组织细胞外基质(extracellularmatrix?ECM)的蛋白酶家族。自1962年Gross和Lapiere首次报道胶原酶(Collagenase)以来5作用于ECM其它成分的基质金属蛋白酶不断报道。到目前为止已发现和纯化的MMPs至少有20种，巳证实MMPs在儿乎机体各种组织的发育和修复、肿瘤发生发展、炎症反应等过程中

2、发挥着重要的作用，已愈来愈引起人们的重视。本文就MMPs在骨发育、代谢匀再生等的改建过程川的最新硏究进展进行综述。1MMPs的一般特性MMPs是一组含Zn2+的能够降解细胞外基质的蛋白酶，通常在中性条件下发挥活性，有ca2+参与时活性最大。其活性受螯合剂抑制，但不受丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶类抑制剂的影响。用cDNA预测氨基酸序列，表明一些哺乳动物MMPs各种类型酶之间，其结构具有高度的恒定性。MMPs家族所有成员具有一些共同的氨基酸序列和结构域。这些结构域是：前肽结构域、信号肽、催化结构

3、域、凝乳酶样结构域、跨膜结构域等。通过其中某个区的增减修饰而形成不同的MMPs。如明胶酶在催化区有一段纤维连接蛋白样的插入，MMP・7缺少凝乳酶样结构域，而膜型MMPs含有跨膜结构域等。MMPs均以曲原形式分泌，其活化需要进行蛋白水解，前肽丟失，分子量减少。体外潜伏型MMPs可被有机汞制剂、促溶剂或蛋白酶激活。MMPs有一些共同的生化特点：①催化机制依赖于活化中心的锌原子；②蛋白酶均以无活性的酶原形式分泌；③酶原可被蛋白酶激活因子或有机汞制剂激活；④激活过程伴随分子量的减少；⑤不同细胞来源的MM

4、Ps有很高的同源性；⑥激活后的酶可裂解一种或多种细胞外基质成分；⑦酶的活性可被MMPs的天然抑制剂TIMPs抑制；⑧多数MMPs基因转录受到内源性生长因了和细胞因子调节'如IL・1和IL-6、1NF・a、TGF・a和IFN・7以及BMP等。1MMPs的分类MMPs根扌居其结构和底物特异性不同可分为5大类：①间质胶原酶，包括MMP-1主要降解I〜皿型胶原及VD和X型胶原?不能降解明胶、IV型和细胞外基质的其它蛋白成分。胶原酶以潜酶原方式合成。MMP-l(Mr=54x103)是成纤维细胞、巨噬细胞、

5、上皮细胞等细胞来源的成纤维细胞型胶原酶。而MMP-8(Mi-75xl03)是由中性白细胞合成分泌的中性白细胞胶原酶:②“型胶原酶，也叫明胶酶，包括明胶酶A(MMP・2)和明胶酚B(MMP-9)。明胶酶具有降解变性I、U、HI型胶原明胶的特异能力，也可切割天然IV、V、W、XI型胶原。对纤维结合素、弹性蛋白也有一定作用•二92x103)是糖化蛋白酶，主要来源于中性白细胞和巨噬细胞•二72x103)是非糖化蛋白酶，来源于许多结缔组织细胞；③基质溶解索，包括基质溶解索(MMP・3)、基质溶解索・2(M

6、MP・10)和基质溶解素・3(MMP・7)，有广泛的底物特性，可降解纤粘蛋白、层粘蛋白、弹性蛋白和糖蛋白的蛋白核心以及IV和IX型胶原等，另外还可去除I、D、皿型原胶原NC末端肽，起原胶原肽酶作用垄质溶解素的细胞來源与MMP・1相似；④膜型MMPs，包括MT1-MMP(MMP-14)、MT2・MMP(MMP・15)、MT3・MMP(MMP・16)以及近来分离命名的MT5-MMP。这种酶表达于细胞表面，除可直接降解基质，还对MMP-2和MMP-13有激活作用；⑤其它类'包括MMP-4、・5、・6、

7、-20。这些未归类MMPs的作用较特殊，不能归类于其它MMPs。MMP・4被称为端肽酶，Mr为35X103，可从牙龈成纤维细胞培养液内分离。其作用是促迸MMP・1接近胶原分子切割部位以加速胶原降解。MMP・5又叫3/4胶原肽链内切酶，Mr为54x103。具有胶原酶、明胶酶活性，可以继续降解MMP・1降解I、H、HI型胶原所产生的天然3/4胶原片段。MMP-6适合pH二5.3的酸性环境，故被称为酸性金属蛋白酶。其细胞来源尙不清楚恤为55x103，可以消化软骨蛋白多糖4IMP-20在牙齿发育过程中表

8、达，能够分解牙釉质蛋白。1MMPs的激活MMPs多数是以酶原形式分泌，其酶原体的胞外激活机制十分复杂且尙不完全清楚。胶原酶、明胶酶和基质溶解素的激活机制各不相同，现分述如下：①胶原酶的激活：血纤维蛋白溶解酶激活胶原酶原，使其Mr从55x103降为44x103，但酶活性较低。基质溶解素继续在Glu80-phe81位点切割使Mr进一步降为43x103，从而完全激活胶原酶，这时酶活性提高近10倍。②明胶酶的激活：Mr为72x103的成纤维细胞明胶酶可被成纤维细胞参与的过程所激活Meltzer等认为In