早期宫颈癌复发分子生物学机制探究进展.doc

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1、早期宫颈癌复发分子生物学机制探究进展［摘要］近年来随着宫颈癌普查的普及，早期宫颈癌患者数量有所增加。但早期宫颈癌患者经治疗后也有复发现象。大量的研究已表明早期宫颈癌复发是一个多因素、多过程、多种基因蛋白分子参与的复杂演变过程，本文就早期宫颈癌复发的分子生物学机制研究进展做一综述。［关键词］早期宫颈癌；复发；分子生物学［中图分类号］R737.33［文献标识码］A［文章编号］2095-0616(2013)10-39-03宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤。宫颈癌死亡率每年大约26万，其中80%发生在发展中国家，HPV

2、16和18是最常见的两种致宫颈癌的病毒，70%的宫颈癌由这两种病毒引起［1］。近年来采用阴道脱落细胞图片检查的普及，使不少宫颈癌患者能早期发现、早期治疗，提高了患者的生存期。但临床发现宫颈癌年轻化倾向明显，25〜54岁人群发病率不降反升［2］。导致早期宫颈癌复发的因素较多，许多国内外学者对早期宫颈癌的各方面进行了大量的研究分析，得出了很多与早期宫颈癌复发有关的原因。本资料通过对国内外最近五年相关文献资料的研究学习，总结导致早期宫颈癌复发的分子生物学因素。1宫颈上皮细胞间质转化大量的研究表明宫颈上皮细胞间质转化(E

3、MT)与宫颈癌的形成和转移复发有密切关系。1.1上皮细胞间质转化(EMT)正常的上皮细胞靠专门的细胞间粘附力紧密连接在一起，而且具有顶-基底极性。间质细胞形似纺锤体，连接松散，流动性强，具有前-后极性。上皮细胞通过复杂的程序转变成间质细胞的过程称为上皮细胞间质转化。上皮细胞转变为间质细胞后会失去原来的特性，中间会形成一种亚稳定的细胞既有上皮细胞又有间质细胞的特性，这是一种很多肿瘤都有的过程［3］。上皮细胞间质转化有3种类型，其中第3型存在于肿瘤的侵袭与转移中［4］。宫颈上皮细胞通过EMT过程，形成上皮样的癌细胞失

4、去极性，不稳定，但是还具有上皮细胞的其他特性，经恶化和分化形成具有转移、侵袭能力的癌细胞。癌细胞离开原始位置，侵入基底膜下，侵入血管和淋巴管随血液转移到另一个地方形成转移灶。在这过程中，还有以下因素参与，干细胞机制［5］、抗吞噬作用［6］、免疫逃避、药物抗性等。1.2EMT的分子生物学上皮细胞间质转化的标志性分子变化主要有：(1)E-钙粘蛋白和B-连环蛋白的下调。E-钙粘蛋白和B-连环蛋白的下调与早期宫颈癌的组织学分化、转移和复发成正相关［7］。(2)N-钙粘着糖蛋白、纤维连接蛋白以及波形蛋白的上调表达。波形蛋白

5、的上调表达与早期宫颈癌的转移、复发成正相关［7］。（3）RhoGTP酶介导的细胞骨架重排。RhoC在正常宫颈组织、CIN组织和宫颈癌组织中的表达逐渐增高，在有淋巴结转移的宫颈癌组织中的表达明显髙于无淋巴结转移组织，同时RhoC的沉默可以明显降低SiHa细胞的体外粘附能力和侵袭、迁移能力［8］。（4）调控EMT的基因转录因子的上调和易位，如Twistl、Twist2、Snail、Slug.Sixl等。Twistl.Twist2和E47抑制E-钙粘蛋白的表达以及调节其它基因功能诱导EMT过程［9］o1.3EMT的信号

6、通路上皮间质转化的信号通路有转化生长因子（TGF-B）通路、Wnt通路、Notch通路、NF-kB通路等。这些通路相互作用，共同调节EMT的过程［10］o1.3.1TGF-B信号通路TGF-B是一组具有广泛生物活性的多肽，哺乳动物中有三种亚型TGF-Bl、TGF-B2、TGF-33,其中TGF-B1是TGF-3相关的致瘤作用研究的重点，TGF-01在肿瘤细胞中是上调的［llloTGF-B通过细胞膜表面具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的TBRI和TBRII结合形成复合物。TBRI有ALK1/TSR-1.ALK1/TSK7

7、L.ALK5/TBRI3种受体,TBRII只有一种受体°TGF_B与TBRII结合形成复合物使TBRI磷酸化，随之smads被磷酸化,诱导该复合物进入细胞核；这一信号通路受到干扰发生异常，与肿瘤的发生有重要关系［12］o与TGF-B信号通路影响细胞核内转录的因子有smad、Ras、Rho、TAK1、PP2A、B-catenin以及NF-kB、ATF2等。Smad7和TGF-B1与宫颈癌的发生发展、临床分期、侵润和淋巴结转移相关［13］。Stephanie等［14］的研究发现TGF-B信号通路在EMT过程中起着重要

8、作用，从而导致癌细胞具有侵袭和转移能力。Iancu等［15］研究TGF-B通路在HPV诱导的宫颈癌中发现TGF-B通路的破坏与宫颈恶性进展有很大关系；在宫颈上皮样瘤变到宫颈癌的过程中TGF-B1表达减少；同时TGF-B1受体基因表达也下降。1.3.2Wnt信号通路Wnt信号通路有经典的Wnt信号通路、Wnt/ca+通路、Wnt/PCP通路，其中经典通路最重要，通过B-ca