哌嗪衍生物和环糊精分子非共价作用的分析.pdf

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1、第38卷分析化学(FENXIHUAXUE)研究报告第12期2010年12月ChineseJournalofAnalyticalChemis田1747—1753DOI：10．3724／SP．J．1096．20lO．01747哌嗪衍生物和环糊精分子非共价作用的分析戴新华1储艳秋砣姜丹2何小丹2方向1丁传凡21(中国计量科学研究院化学计量与分析科学研究所，北京100013)2(复旦大学化学系激光化学研究所，上海市分子催化和功能材料重点实验室，上海200433)摘要采用电喷雾质谱(ESI—MS)和核磁共振谱(1HNMR)等方法研究了抗抑郁哌嗪衍生物化合物SIPl5838，SIPl5357和S

2、IPI．5358与a一，伊或y-环糊精(CD)分子生成的非共价复合物及其键合位点。质谱分析结果表明，在水溶液中，SIPl5838分子可以与a-，p或y一环糊精分子通过反应生成非共价复合物，其中与卢．环糊精可以生成配合比为l：1或l：2的非共价复合物，与a一或y一环糊精分子则生成配合比为1：1的非共价复合物。SIPl5357与Ot一，／3-或y一环糊精(CD)分子仅生成配合比为1：1的非共价复合物。核磁共振谱(1HNMR)表明，a一环糊精主要与SIPl5838分子中的苯基结合，口-环糊精可同时与SIPl5838分子中的苯基和萘基结合配合比l：2的非共价复合物，而y一环糊精则主要与SIP

3、l5838分子中的萘基结合。溶解度实验表明，SIPl5358与a一，p及y一环糊精在液相中的结合常数分别为15．4，29．2和175．2mol／L。关键词环糊精；哌嗪衍生物；非共价复合物；键合位点；电喷雾质谱；核磁共振谱1引言现代社会，人们的生活节奏加快，导致抑郁症患者日趋增加，因此，研制和开发抗抑郁药物逐渐成为医药工业新的研究热点【1．2J。SIPI系列化合物属于芳烷醇哌嗪衍生物，是李建其等口1根据药物作用靶点定向设计和合成的新型抗抑郁活性化合物。由于起效快，副反应小，并且在体外对5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺再摄取具有三重选择性抑制作用，SIPI系列化合物在动物体内可以发挥显著

4、的抗抑郁活性。然而，较差的水溶性(约5g／L，9．4mmol／L)限制了它们作为口服药剂的临床应用。环糊精(CD)是一种天然低聚糖环状化合物HJ，一般由6—12个D-(+)-葡萄糖(吡喃型)残基经a-1，4一糖苷键连接而成。其中，研究较多并且具有重要实际意义的是含有6，7，8个葡萄糖单元的分子，分别称为a．，卢．和y．环糊精瞪J。由于外缘亲水而内腔疏水，因而环糊精可以提供一个疏水的结合部位，并作为主体通过氢键等与客体分子结合成单分子非共价复合物【6】。图1为3种SIPI化合物和口．CD的分子结构式，由于SIPI化合物带有苯基和萘基等疏水基团，可以与环糊精疏水腔发生作用，因而是一种潜在

5、的可与环糊精结合并提高溶解度的药物。A严．n，近十年，质谱新技术和新方法取得了迅速进蜊m占▲：印。展[7“ol，有力地推动了非共价复合物的研究【11卅3

6、。B．．擘n√例如，在生物样品中的DNA磷酸盐带负电荷，能够V∥≥，。。Q与带正电荷的质子化碱性氨基酸残基结合，形成非COH一共价复合物。Terrier等¨叫在对这种复合物进行碰撞√茸y≮1u’h”埘a’2印解离时发现，复合物的电荷态和多聚碱性氨基酸的性质的差异会导致不同的解离途径，高电荷复合物图1哌嗪衍生物和伊环糊精的分子结构更容易发生非共价解离。然而，需要强调的是用电Fig．1Molecuhrstn，cture。ofpipe耻i

7、肿deri，撕，。姗．喷雾质谱测得的非共价复合物质谱信号为气相中的poundsand／；-cyclodextrin产物。在电喷雾过程中解离或生成分子团簇离子可(A)SIPI5838；(B)SIPI5357；(c)SIPI5358；(D)／3-CD能会造成测得的结果与溶液中的实际情况产生差异，尤其是电喷雾过程中发生的非特异性结合m】。探2010-02-03收稿；2010．．07．12接受本文系科技部创新法工作专项(No．2008IM040200)和国家自然科学基金(No．20627004)资助项目·E-mail：ehuyq@fudan．edu．cn分析化学第38卷索非共价复合物特异性结

8、合的键合位点仍是备受关注的课题。由于哌嗪衍生物SIPI化合物系列分子的两端分别为大小不同的苯基和萘基，具有嵌入环糊精疏水腔体的潜在可能性。目前，尚不完全明确其复合物配合比，键合基团和键合位点，因而值得作进一步的探索。郭丽敏等[16】利用质谱结合1H核磁共振等技术研究了口一CD与联苯胺的键合位点。由于联苯胺为结构对称的分子，两端的苯基都具有与卢．CD发生键合作用的可能性，并可能与卢-CD形成1：1或1：2配合比的复合物。Yu等[171采用持续偏共振照射的碰撞