左羟丙哌嗪与羟丙哌嗪衍生物的合成

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1、中南大学硕七学位论文摘要左羟丙哌嗪是一种手性镇咳药物，由意大利Dompe’FarmS．P．A公司于1988年开发成功，并已在欧美日等多个发达国家投入市场。目前，我国内仅有少数厂家能生产，而且一般为由消旋体羟丙哌嗪拆分得到，这只能得到一半左旋产物，生产成本较高。对左羟丙哌嗪的合成进行了研究，直接采用L．3．氯．1，2．丙二醇为原料，与苯基哌嗪经缩合反应将其制得，工艺路线和操作都较传统方法简便，产率约80％。同时对中间体苯基哌嗪的合成工艺进行了改进，传统方法以苯胺与二乙醇胺为原料，反应温度需220℃。而我们以二乙醇胺、二氯亚砜为原料，先制得二氯代二乙基胺盐酸盐，其再与苯胺经环合反应制得苯基

2、哌嗪盐酸盐，经碱化并萃取后得到苯基哌嗪，反应温度仅需135℃。为了进一步改善药效，我们考虑对羟丙哌嗪的苯基和伯羟基氢进行取代，合成了两类羟丙哌嗪的衍生物，即卤代苯基羟丙哌嗪和醇醚型羟丙哌嗪，目前共合成得到八种未见文献报道的目标化合物。并探索了其最佳合成工艺和纯化方法，利用IR、HI_NMR、MS等现代分析手段对其结构进行了表征。(1)苯基哌嗪的合成以正丁醇为溶剂，反应温度为135℃，碳酸钾为催化剂，产率约65％；(2)二氯代二乙基胺盐酸盐的合成以三氯甲烷为溶剂，反应温度为50℃，用乙酸乙酯或石油醚洗涤粗产品，产率约90％；(3)环氧苯丙哌嗪的合成以NaHC03为催化剂，反应温度为室温，

3、产率约65％；(4)醇醚型羟丙哌嗪新衍生物的合成(以衍生物1、4、7为例)：乙二醇甲醚取代羟丙哌嗪(衍生物1)为原料摩尔比1．4：1，反应时间5h，反应温度60℃，产率约43％；二乙二醇乙醚取代羟丙哌嗪(衍生物4)为原料摩尔比1．6：1，反应时间2h，反应温度40℃，产率约40％；二丙二醇甲醚取代羟丙哌嗪(衍生物7)为原料摩尔比1．2：1，反应时间2h，反应温度30℃，产率约40％。关键词左羟丙哌嗪，苯基哌嗪，醇醚型羟丙哌嗪衍生物，合成中南人学硕士学位论文ABSTRACTLevodropropizine--asanchiralantitussivedrugthathasbeenprod

4、ucedsince1988byDompe’FarmS．EAcorporationandusedinclinictherapyinJapanandseveralwesterncountries．NowithasbeenproducedindomesticmarketbyafeWdomesticdragcompany．ThesynthesizemethodsofthiscompanysisusuallygetLevodropropizinebysplitingdropropizinedespinner'whichonlycouldgetthehalfLevodropropizinefrom

5、thedropropizineandhasahighcost．Accordingtoourproducingconditions，weadoptedL-3一chloro-1，2一propanediolandphenylpiperazineastherawmateriraltosynthesizeLevodropropizine，whichismoreeasythannormalmethods，therateofproductionis80％．Thenweimprovedtraditionalsynthesizeofphenylpiperazinewhichreactiontempera

6、tureis220。CSOthatdisagreewiththelabsynthesis．Wefirstlyadoptthediethanolamineandthionylchlorideasthe．rawmaterialtosynthesizebis(2一Chloroethyl)aminehydrochloride，whichsecondlyusedtosynthesizephenylpiperazinehydrochloridewithanilineatonly135。Cbycyclizationreaction．Inordertoimprovethedrugeffect，wede

7、signedtwoderivativesofdropropizine，whichtheoneisbenzeneringreplacedbyo-chloroaniline，theotheristerminalhydroxylofdropropizinereplacedbyseveraldifferentkindsofalcoholether．Thetargetmoleculeswereidentifiedbyspectrummethodsandt