乌头碱A环中间体的合成.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第３期，２３０～２３４ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．３，２３０～２３４·快递论文·乌头碱Ａ环中间体的合成倡王志秀，夏栋梁，宋颢（四川大学华西药学院，四川成都６１００４１）摘要：以（R）-（－）-香芹酮为原料，经环氧异构开环反应、［３＋２］环加成反应和Ｋｅｍｐ消除反应等关键步骤，共９步反应合成了乌头碱Ａ环中间体（１R，２R，４R，６S）-２-苯甲氧基-６-羟基-１-羟甲基-４-丙烯基环己烷腈，总收率１１３２５．７％；其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳ（ＥＳＩ）确证。关键词：（R）-（－）-香芹酮；

2、乌头碱；Ａ环中间体；环氧异构化；［３＋２］环加成；Ｋｅｍｐ消除；合成中图分类号：Ｏ６２５．６７文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ．１００５-１５１１．２０１７．０３．１６２５１SynthesisofIntermediateforRing-AofAconitine倡ＷＡＮＧＺｈｉ-ｘｉｕ，ＸＩＡＤｏｎｇ-ｌｉａｎｇ，ＳＯＮＧＨａｏ（ＷｅｓｔＣｈｉｎａＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）Abstract：Ｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｏｆｒｉｎｇ-Ａｏｆａｃｏｎｉｔｉｎｅ，（１R，２R，４R，

3、６S）-２-（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）-６-ｈｙｄｒｏｘｙ-１-（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-４-（ｐｒｏｐ-１-ｅｎ-２-ｙｌ）-ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ，ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｎｉｎｅｓｔｅｐｓｒｅａｃｔｉｏｎｆｒｏｍ（R）-（－）-ｃａｒｖｏｎｅ，ｕｓｉｎｇｅｐｏｘｉｄｅｉｓｏｍｅｒｉｓｅｄｏｐｅｎｉｎｇ，［３＋２］-ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎａｎｄＫｅｍｐｅｌｉｍｉｎａ-１１３ｔｉｏｎａｓｋｅｙｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ，ＩＲ，ａｎｄＭＳ（ＥＳＩ）．Keywords：（R）-（

4、－）-ｃａｒｖｏｎｅ；ａｃｏｎｉｔｉｎｅ；ｒｉｎｇ-Ａｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；ｅｐｏｘｉｄｅｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ；［３＋２］-ｃｙ-ｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ；Ｋｅｍｐｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ乌头属植物，在我国药用历史悠久，具有祛风多的天然产物，化学合成极具挑战性。虽然乌头除湿、温经止痛等药用价值。乌头碱（ａｃｏｎｉｔｉｎｅ，碱被首次分离至今已近２００年，许多课题组在［２－３］Ｃｈａｒｔ１）作为首个被发现的乌头属生物碱，早在Ｃ１９-二萜生物碱骨架合成方面累积了大量经［１］１８３３年就被Ｇｅｉｇｅｒ小组从欧乌头（ａｃｏｎｉｔｕｍ验，但至今仍然没有一例全合成报道。在骨架合

5、［４］［５］ｎａｐｅｌｌｕｓＬ）中分离得到，但直到１９５９年才通过大成方面，也仅Ｂｏｉｓ小组和Ｋａｚｕｙｕｋｉ小组分别量的化学降解和单晶Ｘ-衍射确定其结构。结构在２００７年和２０１６年报道了乌头碱Ｂ／Ｃ／Ｄ环和分析表明，乌头碱属于Ｃ１９-二萜生物碱，具有高Ｃ／Ｄ环骨架的合成。度复杂的六环笼状结构，包括一个氮杂双环［３．本文以（R）-（－）-香芹酮为原料，经环氧重［６］［７］３．１］壬烷环系，一个反式稠合的七元环在内的两排开环，［３＋２］环加成反应，Ｋｅｍｐ消除反［８－１０］个双环［３．２．１］辛烷体系，包括４个季碳在内的应等关键步骤，共９步反应完成乌头碱Ａ环１４个连续手性中心和９个含氧官能

6、基，是二萜生中间体（１R，２R，４R，６S）-２-苯甲氧基-６-羟基-１-羟物碱中结构最为复杂、氧化程度最高、含氧取代最甲基-４-丙烯基环己烷腈的合成（8，Ｓｃｈｅｍｅ１），总收稿日期：２０１６-１０-０８；修订日期：２０１７-０１-１２基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１５７２１４０）作者简介：王志秀（１９９２－），女，汉族，湖北石首人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。Ｅ-ｍａｉｌ：ｖｉｖｉａｎｗａｎｇｚｈｉｘｉｕ＠１６３．ｃｏｍ通信联系人：宋颢，副教授，硕士生导师，Ｅ-ｍａｉｌ：ｈａｏｒｉｇｈｔ＠１６３．ｃｏｍ第３期王志秀等：乌头碱Ａ环中间体的合成—２３１—Chart1Sche

7、me1１１３收率２５．７％，其结构经ＨＮＭＲ，ＣＮＭＲ，ＩＲ和丙烯基-７-氧杂二环［４．１．０］庚烷（2）的合成ＭＳ（ＥＳＩ）确证。该化合物与乌头碱Ａ环的所有在反应瓶中加入1９５．０ｇ（０．５７ｍｏｌ）和干燥官能团具有相同的构型，为乌头碱的全合成研究ＤＭＦ１．１３Ｌ，冰浴冷却下搅拌并通氮气保护，分奠定了一定的基础。批加入ＮａＨ４５．６ｇ（６０％w／w，１．１４ｍｏｌ），搅拌４０ｍｉｎ，缓慢滴加溴化苄１３５．４ｍＬ（１．１