中乌头次碱制备工艺的研究

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1、中乌头次碱制备工艺的研究作者：刘永刚，陈玉娟，刘倩，孙严彤【关键词】正交实验；,,中乌头次碱；,,制备工艺　　摘要：目的研究中乌头次碱的制备工艺。方法采用四因素三水平的正交实验的方法，筛选最佳工艺条件，以多级质谱进行定性监测。结果以pH＝8，T＝100℃，t=1.5h，V＝200ml条件下所得中乌头次碱得量大。结论该制备工艺合理，适合工业化生产。　　关键词：正交实验；中乌头次碱；制备工艺　　Abstract:ObjectiveTostudytheoptimalpreparingtechnologyofHypacotine.MethodsOrthogonalexperimentwa

2、scarriedouttoinvestigated4influentinalfactorsofpH,T,tandV,andHypacotinewasidentifiedbyMSn.ResultsTheoptimalprocesswere:pH=8,T=100℃，t＝2.5h,V=200ml.ConclusionThetechnologywasreasonableandfavorableforindustrialproduction.　　Keywords:Orthogonalexperiment；Hypacotine;Preparingtechnology5　　附子是一种常用中药，

3、具有逐风寒湿邪的功能［1］。附子的主要成分是乌头碱，乌头碱为双脂型生物碱。对含附子类中成药成分和质量控制的研究主要集中在二酯型生物碱上，但由于二酯型生物碱中毒剂量和有效剂量相近［2］，且二酯型生物碱具有容易水解的特点［3］，因此，寻求其它方法来控制其质量或降低毒性成了药学工作者的主要研究方向。乌头类单酯型生物碱是由二酯型生物碱水解而来，有着显著的药理活性并且其毒性大大降低，但由于中乌头次碱含量低，且在制备中乌头次碱的过程中，容易生成中乌头原碱，而中乌头原碱没有紫外吸收，这样增加了制备和检测难度，故关于这方面的报道较少。随着质谱检测器普及和检测方法的成熟，使研究单酯型生物碱变得容易

4、。由于中乌头碱在附子类中药中含量较大，分离相对简单，并且由中乌头碱来制备中乌头次碱的方法报道较少，因此本文报道中乌头碱水解制备中乌头次碱的方法，为更好的深层次开发乌头类中药提供依据。　　1仪器与试剂　　离子阱质谱（AgilentLC-MSDXCTplus），工作站（HPChemstationRevA0.803），甲醇（美国5Fisher公司），其它试剂为分析纯。中乌头碱由北京中医药大学天然药物化学教研室提供（HPLC面积归一化法测定含量不低于98％）；柱层析硅胶、薄层板（青岛海洋化工厂）。　　2方法　　2.1因素水平的考察根据制备工艺选择适于实验条件并能予以控制的4个因素：A酸碱

5、性pH、B加热时间（h）、C加热温度（℃）和D加热时间（h）、C加热温度（℃）和D加水体积（ml），每个因素各取3个水平，按L9正交表安排实验。见表1。　　2.2提取条件的考察称取中乌头碱9份，每份约10mg，按L9(34)正交实验安排。实验完成后停止加热，过滤，用2倍量加水体积的氯仿萃取3次，合并萃取液，回收至干，经柱层析分离和重结晶，得到中乌头次碱，并称定重量。结果见表2。方差分析见表3。　　表1水平因素（略）　　表2正交设计及结果（略）　　表3方差分析（略）　　2.3中乌头次碱的质谱检测所得样品用甲醇溶解，用里面蠕动泵进样，离子源为ESI源，离子源温度为350℃；雾化室压强

6、为50psi；N2流速是101/min；正离子检测模式；监测范围：300~700u。5　　3结果　　3.1表3结果表明酸碱性对此工艺有显著影响，其它因素无显著影响；表2结果表明：以中乌头次碱的得率为指标，各因素影响提取工艺的大小为A＞B＞D＞C：酸碱性对提取工艺影响最大，加热温度影响最小。在实验范围内，以A3B2C1D3为最佳，即pH＝8，加热温度100℃，加热时间1.5h，加水量为200ml。　　3.2由图1可以看出，中乌头次碱的准分子离子［M+H］+峰，其m/z为590；稳定的碎片离子［M+HH2OCH3OH］和［M+HH2O(CH3OH)2］，其m/z分别为540和508（

7、见图1）。由此，可以确定其为中乌头次碱。　　1.中乌头次碱1级2级质谱图2.中乌头次碱3级质谱图　　图1中乌头次碱的色谱图（略）　　4讨论5　　本实验通过正交设计的方法，对多因素、多水平且各因素间存在相互作用而具有随机误差的实验，通过少数代表性强的实验，利用统计分析方法，较快地找出合理的实验方案，省时省力，方法可取。通过本实验发现中乌头碱的水解速度受pH值的影响较大，而中乌头碱是中药附子的主要成分，因此，附子与其它中药配伍的时候，煎煮时间应该考虑其它中药的酸碱性。实验结果为中药复