α-MAP偶氮物的合成.pdf

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1、2013年第2l卷合成化学Vol·21，201：．第1期，111～113Cllin鹧eJ删ofSyntll甜cChe皿istryNo·1，111～113：：：：=：=====：：==：：==：==：：=：=：===：========================================·制药技术·Q—MAP偶氮物的合成徐旋，金则兵，郁东辉，吴伟冬(浙江海翔川南药业有限公司，浙江临海317016)摘要：以a-4．BMA{(3S。4S)-3．【(R)．1．(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]4-【(S)一1，甲酰乙基]．2-氮杂

2、环丁酮1为起始原料，通过缩合、水解等反应合成了pM．蛆(1p甲基碳青霉烯双环母核)偶氮物的异构体杂质——口-MAP偶氮物，其结构经1HNMR和m核磁确证，并建立了相应的分析方法。关键词：a．MAP偶氮物；药物中间体；杂质；合成；分析方法中图分类号：0626．26；R914．5文献标识码：A文章编号：1005-15ll(2013)01．011l一03XUXu锄，JINZe-bin，YUDong—hui，WU飞％i—dong(zheji锄g砸so盯chua衄明Ph锄∞eudcalco．Ltd．，Linhai317016，Clli肌

3、)A‰t：Ai90meri唧ud哆0f芦-MAPa加c锄pomld，a—MAP北ocompound，waSsyntlIesized饷m0c4一BMAbyconden钳tion，hydrolyticreaction距dsoon．nestmcturew鹊collfi册edby1HNMR蚰dm．IIladdidon，co鹏sponding舳al姐calmetllodswereestablished，K叼唧or凼：a—MAP呦cm叩ound；dmgi11te瑚ediate；impurit)，；syIldlesis；aIlaI妒calm

4、etllod卢-MAP{lp．甲基碳青霉烯双环母核，化学名：(4月，5．s，6s)3二苯基磷酰氧基_6．[(1R)一羟基乙基]4-甲基．7一氧代一l一氮杂双环[3．2．o]庚12一烯一2-羧酸对硝基苄酯(Chan1)}是美罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等培南类药物的关键中间体母核[1]。按文献【2J1方法合成p．MAP时，主要杂质为异构体往．MAP【4】。由于零一MAP的质量直接影响培南类药物成品质量，因此，控制仅一MAP的生成对培南类药物的生产和质量管理有着重要的指导意义。OPh』P==0OPh0H伊MAP偶氮物PNB

5、从文献方法的合成路线推断，口一MAP源于理．MAP偶氮物{1，化学名：(35，4R)-3．[(尺)．卜羟乙基]一4一[(15)一l一甲基-3一重氮-3一对硝基苄氧基甲酰-2一酮一丙基]-2-氮杂环丁酮}。本文主要研究l的合成，目的在于从源头控制1的生成，为培南类药物的成品质量提供有效保障。以口．4一BMA{(3S，4S)-3一[(尺)一l一(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]一4-[(S)-1一甲酰乙基]-2一氮杂环丁酮}为起始原料，经缩合、水鳃等反应合成了l(Scheme1)，其结构经1HNMR和IR核磁确证，并建立了相应的分析方法

6、。l实验部分1．1仪器与试剂YRT．3型毛细管熔点仪(温度计未经校正)；Wzzl2S型自动旋光仪；VARIAN400MHz型核磁收稿日期：2012D1—18；修订日期：2012驷一18基金项目：浙江省精细化工过程强化科技创新团队资助项目(2010彤0017)；浙江省博士后科研项目择优资助项目作者简介：徐旋(1983一)，男，汉族，浙江建德人。助理工程师，主要从事药物合成的研究。E—mail：蛐_713@163．㈣合成化学V01．21．2013OTBDMS7口一4-BMAOTBDMSO3OHPNBOTBDMS0M。(～PNB)：

7、(PNB：。心N。：)0CH3cNOTBDMSPNB⋯⋯⋯⋯⋯⋯。—斗共振仪(CDCl，为溶剂，珊S为内标)；限工R-8400S型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；岛津LC-20A型高效液相色谱仪[HP比，流动相：y(乙腈)：y(水)=65：35，1．OmL·miIl～，柱温40℃，检测波长220啪]。a4一BMA【5】，卢-MAP偶氮物{(3S，4S)-3-[(R)一1-羟乙基]4一[(1R)一1一甲基-3．重氮-3一对硝基苄氧羟基．2．酮一丙基]-2一氮杂环丁酮，Chan1}口’按文献方法自制；其余所用试剂均为化学纯，有

8、需特殊处理的均按有关方法处理。1．2合成(1)(3Is，4R)-3．．[(R)-1一(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]4一[(1s)一1一甲基-3-对硝基苄氧基甲酰．2一酮一丙基]．2一氮杂环丁酮(3)的合成在三口烧瓶中依次加入口_4一BMA25g(83mm01)，Ⅳ’，Ⅳ．羰基二