(2S，4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基 吡咯烷-1-羧酸酯的合成.pdf

《(2S，4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基 吡咯烷-1-羧酸酯的合成.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、2016年第2４卷合成化学Vol．2４，2016第11期，990~993ChineseJournalofSyntheticChemistryNo．11，990~993·制药技术·(2S,４S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-４-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的合成1,22221∗寇玉辉,张英俊,谢洪明,邓炳初,鄢明(1．中山大学药学院，广东广州510006;2．广东东阳光药业有限公司，广东东莞523000)摘要:以４-羟基-Ｌ-脯氨酸为原料，经Cbz保护、偶联、Mitsunobu反应和水解合成了抗肿瘤新药Birinapant的重要1中间体———(2S，４S)-苯甲基-2-

2、(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-４-羟基吡咯烷-1-羧酸酯，总收率83%，其结构经ＨNMR和ESI-MS确证。关键词:抗肿瘤药物;Birinapant;中间体合成;(2S，４S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-４-羟基吡咯烷-1-羧酸酯中图分类号:O625．6;R91４．5文献标志码:ADOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005-1511．2016．11．16062Synthesisof(2S，4S)-benzyl2-(6-fluoro-1H-indole-3-carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylat

3、e1，222KOUYu-hui，ZＨANGYing-jun，ＸIEＨong-ming，21∗DENGBing-chu，YANMing(1．SchoolofPharmaceuticalSciences，SunYat-SenUniversity，Guangzhou510006，China;2．ＨECPharmCo．，Ｌtd．，Dongguan523000，China)Abstract:Theimportantintermediateofantitumordrug(Birinapant)，(2S，４S)-benzyl2-(6-fluoro-1H-indole-3-carbonyl)-４

4、-hydroxylpyrrolidine-1-carboxylate，wassynthesizedbythereactionofCbz-protecting，coupling，Mitsunobureactionandhydrolysis，using４-hydroxy-Ｌ-prolineasthestartingma-1terial．Anoverallyieldof83%wasachieved．ThestructurewasconfirmedbyＨNMRandESI-MS．Keywords:antitumordrug;Birinapant;intermediatesynthesis

5、;(2S，４S)-benzyl2-(6-fluoro-1H-in-dole-3-carbonyl)-４-hydroxylpyrrolidine-1-carboxylate细胞凋亡失控与恶性肿瘤的产生和恶化密切近年来，科学家研发了多种Smac蛋白的小分子模［3-４］相关。克服肿瘤细胞对自身凋亡的抑制作用是癌拟物，发现它们均具有良好的抗肿瘤活性。其［1-2］症治疗的一大难题。细胞凋亡抑制蛋白(IAP)中Birinapant(Chart1)已进入临床二期研究阶［5-6］是调节细胞凋亡的重要蛋白，对肿瘤细胞的抗凋亡段。Birinapant不仅对实体瘤和血液瘤等恶性活性有重要作用。Smac

6、蛋白是IAP的天然抑制肿瘤有良好的疗效，而且对乙肝病毒也有显著的抑［7-8］剂，可阻断IAP的抗凋亡作用，导致肿瘤细胞死亡。制作用，引起了药学界的广泛关注。收稿日期:2016-03-07;修订日期:2016-08-26基金项目:国家自然科学基金资助项目(21４722４8);广东省手性药物工程技术中心项目;广东省引进创新科研团队计划(201001Y010４7４2262)作者简介:寇玉辉(1981-)，男，汉族，河南漯河人，博士，主要从事药物合成的研究。E-mail:kouyuhui2015@126．com通信联系人:鄢明，教授，博士生导师，E-mail:yanming@mail．s

7、ysu．edu．cn第11期寇玉辉等:(2S，４S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-４-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的合成—991—Scheme11．2合成(1)3的合成在干燥的圆底烧瓶中依次加入239．6g(302mmol)，NaCO４8．0g(４53mmol)，TＨF200mＬ23和ＨO100mＬ，于-2℃缓慢滴加Cbz-Cl55mＬ2(４05mmol)，滴毕(1．5~2h)，于室温反应过夜。加入冰水300mＬ，用浓盐酸调至pＨ2，用DCM(3×80mＬ)萃取，合并