炎症性肠病发病机制与治疗研究的最新进展.pdf

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1、万方数据主堡消丝盘查2Q!!生!旦塑13鲞箜g塑些也』旦选!△!g!堕!QQ3:y!!:23:奠!.!炎症性肠病发病机制与治疗研究的最新进展欧阳钦炎症性肠病(IBD)的传统治疗着眼于控制活动性炎症和调节免疫紊乱,常用的三类药物(水杨酸类、类固醇激素和免疫抑制剂)对克罗恩病(CD)与溃疡性结肠炎(uC)的缓解率分别仅70%与80%左右,最佳的维持缓解方案也仅能使复发率降低50%左右,分别约有2/3与1/3的病例最终需手术治疗。随着IBD发病机制的深入研究,在环境因素、遗传因素与免疫反应异常等方面研究的重大进展,使IBD治疗从概念到具体措施都发生了深刻变似川。环境因素中研究最多的是

2、肠道感染,众所周知,该病不是单纯的细菌或是病毒感染引起。但对于副结核分枝杆菌(MP)的致病作用研究一直方兴未艾。最近Dermon—Taylor对此旧话重提,提出MP与CD有关12J。更为引入注目的是肠腔内环境改变,特别是菌群改变可能通过抗原刺激、肠上皮细胞代谢、肠壁通透性及对黏膜免疫系统的影响对肠道炎症产生重要作用。在遗传病因学研究中,人们确定了多个连锁基因,其中16q12的IBD,位点存在的NOD2基因与CD易感性明显相关。NOD,突变引起免疫激活与调控机制异常,导致细胞和组织发生损伤。在欧、美、澳三大洲通过遗传流行病学调查证实这一突变可能是近30%CD发生的重要病因,并为这

3、一亚群CD的特征性遗传学改变_3J。这一重大发现具有划时代的意义,使疾病的遗传病因学得到充分肯定,也将遗传学改变与感染因子和免疫反应异常结合起来,可以较全面地解释这一亚群CD的发病。在免疫反应异常的研究中,近年来人们对Thl,Th2反应的不平衡已确定,对多种关键的细胞因子与炎性介质了解渐深,对网络学说的探索亦日趋深入,且对炎症的信号传导途径也逐渐明确Hj,从而对发病机制的多个环节的理解更加深入与透彻,使IBD治疗从概念到方法都有突破性的进展E5J。由于肠道菌群失调和肠内抗原应激是IBD触发和复发的重要原因,所以专家们不仅有的放矢的作者单位:610041四川大学华西医院消化科·述

4、评·应用抗生素治疗,而且开始应用促生态制剂。Gionchetti等№o用乳酸杆菌制剂治疗UC1周后,临床症状明显改善,皮质类固醇减量顺利。Remback—en等用非致病性大肠杆菌(Nissle1917)治疗与预防UC,与美沙拉嗪比较显示相似的疗效。最近,欧洲和日本倾向于使用多种肠道菌群的组合如:VSL一3,每克含有4500亿冻干的益生菌,即4株乳酸杆菌株、3株双歧杆菌株和1株链球菌株;LGG为100亿乳酸杆菌/ml。Venturi等用VSL一3维持治疗UC1年,其后75%的患者持续缓解12个月。发现益生菌具有调节肠道内菌群、纠正菌群失调、改善肠黏膜通透性、恢复黏膜屏障;调节肠道

5、免疫应答、下调免疫反应和促炎因子表达;拮抗致病菌生长及改善机体代谢产生维生素K、B族和短链脂肪酸(SCFA)等作用。因此,应用研究前景极好。不过,在肠道菌群失调和益生菌的确切作用未阐明,IBD肠腔内益生菌的生物学特征与行为尚未澄清之前,尚不宜在临床广泛使用。遗传病因研究方面,如前所述,几个候选区段已在基因连锁作图中被确定。人类基因组测序和鉴定将加速IBD易感基因,甚至祸首基因的搜寻。NOD,基因突变是部分CD的易感原因,专家们着手研究纠正或修复这一基因缺陷,试图彻底治愈这组CD。深入观察这组CD临床类型、并发症等发现,该类患者多为末段回肠受累、易于发生纤维化和肠狭窄。由于最常见

6、的突变为点突变,其蛋白表达可能在造血干细胞内,因此,有可能通过修复造血干细胞内点突变的位点来控制CD的发生,另一设想是输入基因工程干细胞或自体骨髓移植,使患者免疫系统重新组装,抑制过高的T细胞反应,在技术上这些设想都是可行的r7

7、。在控制免疫异常治疗的研究中,试图找出IBD炎症级联反应的源头以有效控制疾病。20世纪90年代初,vanDeventer等旧。首先应用干扰素(IFN)一a单抗治疗顽固性CD取得突出的疗效,从而开辟了CD生物治疗的新纪元。迄今全球范围应用15000多例次,经过10年研究证实,其针对肿瘤坏死因子(TNF—a)这一促炎因子起到有效阻断作用,疗效在万方数据生堡

8、逍丝盘查:!Q3生!旦箜!!鲞筮S塑£!也』旦照:垒!g!堕!!13:y!!:!≥:盥!:870%以上。系列随访观察对其适应证与安全性都积累了丰富的经验【8,9J。深入研究发现阻断TNF的途径有多种,且由于TNF的产生与NF—xB信号传导途径密切相关,根据NF—KB的产生过程,研制从信号传导、转录、翻译及表达各个环节的阻断措施,发现沙利度胺(thalidomide)和己酮可可碱(pentoxi—fylline)等可阻滞信号传导,糖皮质激素可能阻止翻译过程,而TNF转化酶(TACE)抑制剂及N

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1、万方数据主堡消丝盘查2Q!!生!旦塑13鲞箜g塑些也』旦选!△!g!堕!QQ3:y!!:23:奠!.!炎症性肠病发病机制与治疗研究的最新进展欧阳钦炎症性肠病(IBD)的传统治疗着眼于控制活动性炎症和调节免疫紊乱,常用的三类药物(水杨酸类、类固醇激素和免疫抑制剂)对克罗恩病(CD)与溃疡性结肠炎(uC)的缓解率分别仅70%与80%左右,最佳的维持缓解方案也仅能使复发率降低50%左右,分别约有2/3与1/3的病例最终需手术治疗。随着IBD发病机制的深入研究,在环境因素、遗传因素与免疫反应异常等方面研究的重大进展,使IBD治疗从概念到具体措施都发生了深刻变似川。环境因素中研究最多的是

2、肠道感染,众所周知,该病不是单纯的细菌或是病毒感染引起。但对于副结核分枝杆菌(MP)的致病作用研究一直方兴未艾。最近Dermon—Taylor对此旧话重提,提出MP与CD有关12J。更为引入注目的是肠腔内环境改变,特别是菌群改变可能通过抗原刺激、肠上皮细胞代谢、肠壁通透性及对黏膜免疫系统的影响对肠道炎症产生重要作用。在遗传病因学研究中,人们确定了多个连锁基因,其中16q12的IBD,位点存在的NOD2基因与CD易感性明显相关。NOD,突变引起免疫激活与调控机制异常,导致细胞和组织发生损伤。在欧、美、澳三大洲通过遗传流行病学调查证实这一突变可能是近30%CD发生的重要病因,并为这

3、一亚群CD的特征性遗传学改变_3J。这一重大发现具有划时代的意义,使疾病的遗传病因学得到充分肯定,也将遗传学改变与感染因子和免疫反应异常结合起来,可以较全面地解释这一亚群CD的发病。在免疫反应异常的研究中,近年来人们对Thl,Th2反应的不平衡已确定,对多种关键的细胞因子与炎性介质了解渐深,对网络学说的探索亦日趋深入,且对炎症的信号传导途径也逐渐明确Hj,从而对发病机制的多个环节的理解更加深入与透彻,使IBD治疗从概念到方法都有突破性的进展E5J。由于肠道菌群失调和肠内抗原应激是IBD触发和复发的重要原因,所以专家们不仅有的放矢的作者单位:610041四川大学华西医院消化科·述

4、评·应用抗生素治疗,而且开始应用促生态制剂。Gionchetti等№o用乳酸杆菌制剂治疗UC1周后,临床症状明显改善,皮质类固醇减量顺利。Remback—en等用非致病性大肠杆菌(Nissle1917)治疗与预防UC,与美沙拉嗪比较显示相似的疗效。最近,欧洲和日本倾向于使用多种肠道菌群的组合如:VSL一3,每克含有4500亿冻干的益生菌,即4株乳酸杆菌株、3株双歧杆菌株和1株链球菌株;LGG为100亿乳酸杆菌/ml。Venturi等用VSL一3维持治疗UC1年,其后75%的患者持续缓解12个月。发现益生菌具有调节肠道内菌群、纠正菌群失调、改善肠黏膜通透性、恢复黏膜屏障;调节肠道

5、免疫应答、下调免疫反应和促炎因子表达;拮抗致病菌生长及改善机体代谢产生维生素K、B族和短链脂肪酸(SCFA)等作用。因此,应用研究前景极好。不过,在肠道菌群失调和益生菌的确切作用未阐明,IBD肠腔内益生菌的生物学特征与行为尚未澄清之前,尚不宜在临床广泛使用。遗传病因研究方面,如前所述,几个候选区段已在基因连锁作图中被确定。人类基因组测序和鉴定将加速IBD易感基因,甚至祸首基因的搜寻。NOD,基因突变是部分CD的易感原因,专家们着手研究纠正或修复这一基因缺陷,试图彻底治愈这组CD。深入观察这组CD临床类型、并发症等发现,该类患者多为末段回肠受累、易于发生纤维化和肠狭窄。由于最常见

6、的突变为点突变,其蛋白表达可能在造血干细胞内,因此,有可能通过修复造血干细胞内点突变的位点来控制CD的发生,另一设想是输入基因工程干细胞或自体骨髓移植,使患者免疫系统重新组装,抑制过高的T细胞反应,在技术上这些设想都是可行的r7

7、。在控制免疫异常治疗的研究中,试图找出IBD炎症级联反应的源头以有效控制疾病。20世纪90年代初,vanDeventer等旧。首先应用干扰素(IFN)一a单抗治疗顽固性CD取得突出的疗效,从而开辟了CD生物治疗的新纪元。迄今全球范围应用15000多例次,经过10年研究证实,其针对肿瘤坏死因子(TNF—a)这一促炎因子起到有效阻断作用,疗效在万方数据生堡

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